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【修饰专栏⑧】潜力无限的乙酰化修饰

2018-06-29

乙酰化修饰(acetylation)是指在酶(或非酶)的作用下将乙酰CoA的乙酰基团转移至蛋白质氨基酸残基上。说到乙酰化修饰,目前研究最多的是组蛋白上的乙酰化修饰,其在表观调控过程中至关重要。然而,乙酰化修饰更广泛的功能并不限制于在细胞核内,在胞浆及其他亚细胞中的大量的蛋白上,也存在着丰富的乙酰化修饰,我们称为非组蛋白的乙酰化修饰


从分类上说,乙酰化修饰主要分为两类:发生在蛋白N端的乙酰化修饰,以及发生在蛋白赖氨酸上的乙酰化修饰。前者发生在90%以上的真核生物新生蛋白上,对于新生蛋白的成熟和细胞定位非常重要,由N乙酰转移酶(NATs)负责;而后者是一个可逆的过程,主要由赖氨酸乙酰化酶(KATs)和赖氨酸去乙酰化酶(KDACs),赖氨酸的乙酰化修饰是我们目前研究的重点。

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分 布


赖氨酸的乙酰化修饰分布十分广泛,借助于质谱的蛋白质组分析手段,目前已经鉴定出大量的非组蛋白上的赖氨酸修饰,其分布于各种亚细胞结构中。其中,模式动物大鼠,单个研究已经鉴定出4541个蛋白的15474个乙酰化位点;而原核模式生物E. Coli已鉴定出1000个蛋白中的8284个乙酰化位点;植物鉴定的记录也是最近才刷新,在拟南芥中共鉴定到7456个乙酰化位点。由此,我们可以看到非组蛋白的赖氨酸乙酰化修饰,是一种极其保守的修饰类型,无论是真核还是原核生物,都大量存在这种修饰。                           

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功 能

还是那句话,如此广泛的存在,必然意味着乙酰化修饰具有极广泛且重要的生物功能。但遗憾的是,目前研究者了解的还非常有限。目前仅有的主要认识包括:


1. 代谢调控功能:

代谢调控是赖氨酸乙酰化修饰的最重要功能,无论是真核生物还是原核生物。

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目前已鉴定到的具有乙酰化修饰的代谢调控蛋白和代谢酶:

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代谢调控是生物的最基本、最重要的功能生长发育、疾病发生发展、植物抗逆到免疫调控等,均与代谢过程密不可分。例如,Diabetes上已发表的文章发现糖尿病病理过程存在显著的乙酰化修饰改变;代谢是目前肿瘤领域最热点研究方向;而植物抗逆的过程,实际上就是植物通过各种策略和机制,来维持代谢稳态,以平衡防御、生长与存活之前关系的过程。在免疫方面,研究证实免疫细胞在促炎和抗炎过程中,具有完全不同的代谢策略,并且乙酰化修饰可能在其中扮演重要作用。

甚至,代谢研究的顶级期刊《Cell Metabolism》发表的研究还曾发现,在有些代谢状态下,乙酰化修饰对代谢的调控,比蛋白表达调控、磷酸化调控更为重要。

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因此乙酰化修饰可以作为桥梁,可能通过其对代谢的重要调控作用,广泛参与各种生物过程中。


2. 信号通路调控功能:

与磷酸化修饰类似,乙酰化修饰也发生于很多的信号分子中。以IGF-1为例,IGF-1与IGFR受体结合后,会启动复杂的下游信号通路。目前的研究已发现,几乎IGF细胞内的信号转导都涉及乙酰化修饰,并且有些蛋白被修饰后会促进转导,有些被乙酰化修饰后则抑制转导:

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3. 转录调控:

信号转导的终端之一往往是激活转录因子,启动基因表达。乙酰化修饰可同磷酸化修饰一起调控转录因子的活性与核转位,示例:

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因此乙酰化修饰可以通过其对信号转导的调控作用,广泛参与各种生物过程中。


4. 其他功能:

 细胞骨架:细胞骨架单元F actin与调控蛋白cortactin具有乙酰化的位点,一旦乙酰化后,其稳定性、动态重构等均会发生变化。因此,乙酰化修饰可通过细胞骨架,参与细胞迁移、物质运输等生物过程的调控。

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※ 自噬:乙酰化修饰直接调控自噬相关蛋白的功能、自噬蛋白的转录合成、自噬体相关的细胞骨架:

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总 结

无论是在真核生物还是原核生物中,赖氨酸的乙酰化修饰存在非常广泛。而上述只能说是目前对赖氨酸乙酰化修饰的有限认识的一部分。

作为如此广泛存在的一种保守修饰类型,一定还有更多的功能和作用是目前的研究还未触及的,可以说是潜力无限。一方面,对于关注代谢调控、信号转导研究的老师,乙酰化修饰是非常重要的切入方向;另一方面,对于寻找完全创新研究突破的老师,乙酰化修饰绝对也是非常好的突破口。随着更深入、更广泛的研究,也许未来我们会发现乙酰化修饰可能与磷酸化修饰一样,是蛋白功能的最重要存在形式之一。

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