代谢组学研究 | 儿童青少年抑郁的潜在独立诊断标志物

提起抑郁症，大家肯定不陌生，然而很多人不知道是儿童和青少年中也有抑郁症患者。据估计，6-12岁的儿童重度抑郁症的发病率为2-3%，13-18岁的青少年重度抑郁症的发病率为3-9%，呈日益增长的趋势。儿童和青少年重度抑郁症患者通常会遭受严重的社交和学习能力障碍，并且伴随着自杀倾向。抑郁症就像是一个隐形的杀手，难以被察觉，却对孩子伤害极大。

中科新生命客户近期发表在《Molecular Psychiatry》上的一篇文章就针对儿童和青少年重度抑郁症患者体内代谢特征进行研究的报道，确定儿童和青少年抑郁症患者独特的代谢变化特点，找到可以用于诊断的生物标志物，并与之前成人抑郁症患者的代谢组学数据进行对比分析，观察不同年龄群体的代谢特征。

文献小笔记：

儿童和青少年重度抑郁症的多不饱和脂肪酸代谢，

嘌呤代谢和潜在诊断生物标志物肌苷

Molecular Psychiatry   IF=13.204

研究材料：血浆

技术方法：非靶代谢组学

文中代谢组学检测由上海中科新生命完成。

1. 样本选择

作者选择了134例样本参与研究，包括52例未接受过药物治疗的重度抑郁症患者（DN-MDD），32例接受过药物治疗的重度抑郁症患者（DT-MDD）；50例健康对照人群（HC）。参与者的性别、年龄、抑郁症严重程度等临床特征参数如下所示：

2. 非靶代谢组学分析

作者利用非靶代谢组学技术对134例血浆样本进行了分析。在正离子模式下检测到5353个feature,负离子模式下检测到1680个feature。

（1）质控评价

作者对检测到的feature进行PCA分析，结果如下图所示。从图中可以看出用作质控的QC样本聚集在一起，表明质控良好，数据质量可靠。

（2）代谢表达谱差异分析

在确认数据质量良好之后，作者对3组样本两两之间进行了多维变量统计分析（PLS-DA）。分析结果如下所示。从图中可以看出DN-MDD 和 HCs以及DT-MDD 和HCs能够明显的区分开，具有显著的差异。DN-MDD和DT-MDD差异较小，结果未做展示。

（3）差异物筛选

作者结合多维变量统计分析的VIP和单维统计分析的FDR进行显著性差异物的筛选（VIP>1，FDR<0.05）。在DN-MDD 和 HCs对比组筛选到35个显著性差异物；DT-MDD 和HCs对比组筛选到36个显著性差异物；DN-MDD和DT-MDD对比组筛选到6个显著性差异物。具体如下所示。

（4）通路分析

作者对DN-MDD 和HCs对比组找到的35个显著性差异代谢物进一步做了通路分析。IPA和MetaboAnalyst软件分析结果表明儿童和青少年重度抑郁症患者体内的脂肪酸代谢和嘌呤代谢异常。与健康对照组相比，DN-MDD组的脂肪酸含量下降，包括癸酸，棕榈油酸，十二烷酸，油酸、棕榈酸以及花生四烯酸、α-亚麻酸和亚油酸等多不饱和脂肪酸；另外ATP的代谢产物如腺苷，肌苷和次黄嘌呤也减少了。

3. 诊断标志物的筛选

作者进一步分析DN-MDD和HCs之间的显著性差异代谢物，以筛选潜在的可以用于诊断儿童和青少年重度抑郁症的生物标志物。首先采用逐步二元逻辑回归模型进行多变量分析，从中发现了肌苷与儿童和青少年重度抑郁症显著相关（p=0.011）。

随后又对35个显著性差异代谢物进行ROC分析，以量化各代谢物的诊断性能。肌苷被确定为能够对未接受过药物治疗的儿童和青少年重度抑郁症患者（DN-MDD）进行最有效诊断的生物标志物（AUC为0.999）。用来诊断DT-MDD患者的能力相对较弱一点（AUC为0.866）。

最后作者又进行了多元回归分析，用来考察肌苷是否受DN-MDD患者临床特征的影响。调查的变量包括：性别，年龄，BMI，抑郁症状严重程度和病程。分析结果表明性别和抑郁症状严重程度影响血浆肌苷水平。男性以及抑郁症严重程度越高的患者，体内肌苷的含量会更低。

4. 与成人抑郁症患者比较

作者将儿童和青少年重度抑郁症的代谢表达谱与成人重度抑郁症患者的表达谱进行对比分析。成人重度抑郁症患者主要是色氨酸和蛋氨酸代谢紊乱，并且色氨酸被选作诊断成人重度抑郁症患者的重要生物标志物。然而，儿童和青少年重度抑郁症表现出的则是脂肪酸代谢和嘌呤代谢紊乱，肌苷被选作独立的诊断生物标志物。

结论：

儿童和青少年重度抑郁症患者体内的脂肪酸代谢（尤其是多不饱和脂肪酸）和嘌呤代谢异常。肌苷可作为潜在的生物标志物，用于儿童和青少年重度抑郁症的诊断。通过作者的研究也表明儿童和青少年抑郁症患者的病理生理学特征与成人抑郁症患者不同，有助于今后诊断和治疗的改善。肌苷是否能够应用于临床诊断，还需要更大的研究队列去做进一步的验证。肌苷是否能够应用于临床诊断，还需要更大的研究队列去做进一步的验证。

（1）   文章延伸

※ 高分解析：样本量，课题的创新性和完整性都是决定文章影响因子的重要因素。这篇文章研究的样本量大，研究的方向新颖，并且还和成人抑郁症患者的代谢表型进行了对比分析，内容完整性好。正是因为这样所以可以发到13分的期刊上。

※ 标志物验证：目前生物标志物筛选的套路是前期用非靶向代谢组学技术去筛选潜在biomarker，后期用靶向代谢组学技术在更大的研究队列中去做验证。因此后期验证的时候作者可以在新的研究队列中特异性的针对肌苷进行检测。

※ 病理机制研究：在作者的研究中发现儿童和青少年重度抑郁症患者体内的脂肪酸代谢和嘌呤代谢异常，因此也可以针对脂肪酸和核苷酸代谢通路进行靶向性检测，做进一步的确认。中科新生命也都有相应的kit可以提供。另外目前有大量的文章已经证实抑郁症与肠道微生物有关，作者也可以尝试从肠道微生物的角度去进一步的探讨抑郁症的病理机制。

（2）   非靶向代谢组学

目前非靶代谢组学技术的瓶颈在于数据库的限制。数据库的大小直接影响定性到的显著性差异物的数量。中科新生命的代谢数据库是基于标准品建立的。目前已经有2700种物质，是国内最大的自建代谢数据库。每个实验项目都有严格的QC质控标准，保证数据的可靠性。