【肿瘤代谢】从CNS新套路—蛋白基因组，挖掘代谢研究新视角！
2020-04-30
中科新生命
4281糖脂代谢异常是肿瘤特征之一
蛋白基因组（Proteogenomics），已成为近几年肿瘤研究的热点模式，《Nature》、《Cell》等顶级期刊上陆续发表了hepatocellular carcinoma、colon and rectal cancer、breast cancer、ovarian cancer等基于肿瘤大队列的蛋白基因组研究成果。虽然蛋白基因组研究，通常以基因组+转录组+蛋白组+磷酸化蛋白组为主要技术手段和研究内容，但上述重磅研究的结果却无一例外指向了肿瘤代谢的病理特征，尤其是肿瘤的精准分型、生物标志物以及药物靶点与代谢特征的强烈关联。例如：
一、樊嘉院士/周虎研究员/高大明研究员团队发现：
1.蛋白基因组可将HBV相关HCC分为3种亚型：S-Mb、S-Me和S-Pf三种亚型，其中S-Mb表现为显著的代谢驱动型特征。
2.蛋白基因组筛选出的两个极具诊断潜力的预后标志物—PYCR2和ADH1A，均为代谢酶。
3.文中重点解析的CTNNB1突变类肝癌的潜在治疗靶点—ALDOA（果糖二磷酸醛缩酶A），也是代谢酶。
详情可点击往期文献解读：蛋白基因组学助力挖掘结肠癌治疗新思路。
二、美国贝勒医学院及太平洋西北国家实验室的研究团队发现：蛋白基因组可将结肠癌划分为3种亚型：MSI、CIN和Mesenchymal, 其中MSI中表现出特有的糖酵解酶含量显著上调的代谢特征，并且抑制糖酵解可能作为MSI癌症治疗的新方法。
详情可点击往期文献解读：Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白基因组学研究
三、约翰霍普金斯大学、密歇根大学、西奈山伊坎医学院和临床蛋白质组肿瘤分析协会的研究团队发现：蛋白基因组可将肾透明细胞癌划分为3种亚型：ccRCC1、ccRCC2和ccRCC3，其中与高级别和晚期肿瘤有关的ccRCC1亚型，适应性免疫、N-糖基化修饰、OXPHOS和脂肪酸代谢相关蛋白上调；与低的肿瘤级别相关的ccRCC3亚型，糖酵解、mTOR信号、低氧相关的蛋白上调。
由此可见，代谢层面的异常特征和分型特征也可能成为精准分型的发展方向，在肿瘤分型、疾病诊断、疾病治疗等方向具有重要的研究意义和价值。与此相关的往期文献解读可点击查看：
【代谢专栏七】实验组，对照组，傻傻分不清楚？用代谢组抢救一下！
肿瘤代谢研究领域最广为人知的便是糖代谢研究。1924年，德国生理学家、医生Otto Warburg发现，肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式，即使在氧浓度正常的条件下，肿瘤细胞仍然倾向于无氧酵解，并因此获得1931年的诺奖。2011年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg将细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）纳入肿瘤细胞的十大特征。
《Cell》：Hallmarks of Cancer: The Next Generation
除了糖代谢外，脂代谢异常是肿瘤细胞早期异常的特征之一。不同于正常的细胞的按需生产原则，肿瘤细胞的脂质合成始终加班加点的“生产“。即使细胞内脂质浓度是正常的，脂质代谢仍处于高度活跃，在能量和物质上，满足了肿瘤快速增殖的需求。因此，研究肿瘤脂代谢分子机制，已然成为肿瘤研究领域当前的核心问题之一, 不仅能为癌症的个体化治疗提供了新的代谢标记物和分子靶点，而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。例如，贺福初院士/钱小红教授/樊嘉院士团队的研究发现（《Nature》: Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma）：早期肝细胞癌患者可分成3种亚型：S-I、S-II和S-III，其中S-III亚型的最大特点是胆固醇稳态受损；胆固醇代谢调控酶（SOAT1）是重要潜在的治疗靶点；阿伐麦布（SOAT1抑制剂）有望成为肝癌靶向治疗新型药物。脂代谢相关的抗肿瘤靶点及药物开发总结如下：
靶向脂代谢药物
近期国内外肿瘤脂代谢研究进展
肿瘤糖代谢关注度高，文献数量多，在此小编就不做过多介绍。相比之下，肿瘤脂代谢研究的关注度少一些。因此为了各位老师更好的了解国内外肿瘤脂代谢研究进展，小编精选了5篇国内外研究团队近几个月发表的文献，如下。
1、The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis.
Nature IF=40.07
浙江大学等联合研究团队利用CRISPR–Cas9基因编辑技术+互作蛋白组+qPCR+13C标记脂肪酸分析等技术，研究发现在酪氨酸激酶受体（RTK）或KRAS激活的肿瘤细胞中，糖异生代谢酶PCK1获得了蛋白激酶功能，并以GTP作为磷酸基供体磷酸化INSIG1/2使其与细胞内脂质的结合出现障碍，进而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成，促进了肝癌的发生发展，而且与肝癌患者预后和生存期密切相关。
2、Oncogene Amplification in Growth Factor Signaling Pathways Renders Cancers Dependent on Membrane Lipid Remodeling.
Cell Metabolism IF=22.415
加州大学圣地亚哥分校和路德维格癌症研究所，通过癌症基因组+脂质组等技术，成功揭示了肿瘤细胞膜脂质代谢的重要调控机制，建立了肿瘤细胞生长因子受体与细胞膜脂质代谢重构之间的联系，为肿瘤的治疗提供了一种调控肿瘤细胞膜脂质代谢的新机制，为肿瘤的治疗提供了一个广谱的重要靶点。
3、Targeting Hepatic Glutaminase 1 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis by Restoring Very-Low-Density Lipoprotein Triglyceride Assembly.
Cell Metabolism IF=22.415
西班牙研究团队观察到谷氨酰胺酶1亚型(GLS1)在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中过表达，通过GLS1基因沉默+qPCR+脂质组+13C代谢流分析等技术，研究发现抑制GLS1促进了丝氨酸代谢重编程，从谷胱甘肽生成和一碳代谢循环转移到蛋氨酸循环，恢复了肝脏磷脂酰胆碱（PC）含量和极低密度脂蛋白的输出，有效缓解脂肪变性。该研究表明靶向作用GLS1是一种有价值的治疗NASH的方法。
4、客户文献
Hepatocellular Carcinoma-Associated Protein TD26 Interacts and Enhances Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1 Activity to Promote Tumor Cell Proliferation and Growth.
Hepatology IF=14.971
上海交通大学的研究人员发现肝癌相关蛋白（TD26）在肝癌肿瘤组织中高表达，通过脂质组+能量代谢+qPCR等技术，揭示了肝癌相关的蛋白TD26对肝癌细胞的糖代谢没有影响，但显著增加脂肪的生成。进一步分析发现TD26依赖于SREBP1促进脂肪生成增加和肿瘤细胞增殖。该研究表明TD26与SREBP1的相互作用可以作为肝癌治疗的潜在靶点。
5、Inactivation of the AMPK-GATA3-ECHS1 Pathway induces Fatty Acid Synthesis that Promotes Clear Cell Renal Cell Carcinoma Growth.
Cancer Research IF=8.378
复旦大学研究团队通过转录组+脂肪酸+代谢流等技术，研究发现肾透明细胞癌（ccRCC）中能量感受器AMPK激酶失活会下调转录因子GATA3的表达，进而导致脂肪酸氧化关键酶ECHS1在转录水平被下调（AMPK-GATA3-ECHS1信号轴）。ECHS1蛋白量的下降一方面会抑制脂肪酸的β-氧化从而阻断脂肪酸分解，另一方面会累积支链氨基酸并激活mTOR，进一步在转录水平上调FASN和ACC、下调ATGL的表达，增强脂肪酸合成并抑制甘油三酯分解，导致脂肪酸和脂质的累积。
肿瘤脂代谢研究进展小结
肿瘤糖代谢研究内容明确，技术成熟，是一项很常规的肿瘤代谢分析内容。而脂质结构的多样性，使得肿瘤脂代谢的研究难度相对较大。但随着脂质组技术的兴起，为肿瘤脂代谢的研究提供了更为高效的研究手段，使得近年来肿瘤脂代谢的研究受到越来越多的关注，不断取得新的突破。
总的来说，经过漫长的一个多世纪，目前该领域已取得一些研究进展，如下图所示。目前肿瘤脂代谢的研究主要是围绕（1） 脂肪酸的从头合成；（2）分子异质性和致癌信号传导途径，如PI3K-AKT-mTOR信号传导途径，调节脂肪酸代谢的机制；（3）脂肪酸在癌症进展和转移中的重要作用，例如通过改变肿瘤微环境；（4）靶向肿瘤脂肪酸代谢的治疗策略和注意事项。通过研究致癌信号与脂肪酸代谢失调之间的复杂相互作用，有望揭示新的代谢脆弱性，提高靶向治疗的疗效。
肿瘤脂代谢重大研究进展
肿瘤脂代谢研究思路推荐
从近几年的国自然基金到大牛们的研究方向，再到脂质会议的密集开展，能够感受到肿瘤脂代谢研究已经成为近几年或者未来很多年国家重中之重要支持的科研领域。详情点击：【脂质组】“脂”等你来 | 你的下一篇SCI，研究思路想好了吗？。但肿瘤脂代谢重编程是一个很复杂的调控过程，探索其机理是有效防治的关键所在，一直是医学研究的重点和难点。对此，小编推荐脂质+转录/蛋白联合有助于系统揭示代谢调控机制，多组学数据整理快速锁定关键基因，实现疾病治疗靶点筛选。
中科新生命糖脂代谢解决方案
1. Otto Warburg效应研究——能量代谢检测产品
中科新生命专门的能量代谢检测产品，覆盖糖酵解，TCA循环以及磷酸戊糖途径，能够满足各位老师对肿瘤糖代谢的研究需求。
2. 脂代谢调控机制研究——脂质联合多组学研究思路
中科新生命有成熟的脂质联合多组学分析服务（脂质+转录/蛋白/修饰），已与客户合作发表了多篇文献，其中包括IF>10的文章，满足客户脂质组成分析、疾病诊断以及脂代谢调控等研究需求。
部分精选合作发表文献如下：
1.Hepatocellular Carcinoma-Associated Protein TD26 Interacts and Enhances Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1 Activity to Promote Tumor Cell Proliferation and Growth. Hepatology, IF=14.971，脂质组+能量代谢+qPCR
2.Ginseng-derived nanoparticles alter macrophage polarization to inhibit melanoma growth. J Immunother Cancer, IF=8.676，脂质组
3.Cold-induced lipid dynamics and transcriptional programs in white adipose tissue. BMC Biol. IF=5.656，脂质组+转录组
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