癌症分型新突破！Nat Commun：组学揭示乳腺癌全景谱图

化生性乳腺癌（MBC）是一类高度侵袭性的三阴性乳腺癌（TNBC），占所有浸润性乳腺癌的0.2-5%，且发病年龄更晚。临床观察发现，化生性乳腺癌更易转移和耐药，其中梭形细胞癌亚型的预后最差。目前对MBC发生/转移的机制知之甚少，且没有专项指南可供临床治疗参考。

近日，美国密歇根大学安娜堡分校研究团队在Nature Communications（IF=11.878）期刊上在线发表了题为“Quantitative proteomic landscape of metaplastic breast carcinoma pathological subtypes and their relationship to triple-negative tumors”的研究论文，利用TMT定量蛋白质组学技术，系统描绘了MBC和TNBC的蛋白质全景图，为MBC提供了潜在的诊断、预后标志物及MBC病理亚型独有的治疗靶点。

研究材料

临床样本：15例MBC组织样本：包括梭形细胞癌（n=6）、鳞状细胞癌（n=4）和肉瘤样癌（n=5）；6例非化生性TNBC；6例正常乳腺组织；

动物模型样本：3例正常小鼠组织和3例CCN6基因敲除小鼠肿瘤组织

技术路线

主要研究结果

组学筛选：MBC、TNBC和正常乳腺组织的蛋白质组学特征对比

作者利用TMT标记蛋白组学技术对27个临床样本进行分析，总共鉴定到5798个蛋白。主成分分析（PCA）和共识聚类结果显示，正常乳腺和肿瘤组织出现明显区分；MBC鳞状细胞癌和肉瘤样本之间存在有明显区别；部分MBC亚型 （如梭形细胞癌和鳞状细胞癌） 与TNBC之间存在部分重叠。

GO功能分析显示，与正常组织相比，MBC下调蛋白主要涉及肿瘤抑制因子、细胞外基质活性和伤口愈合反应相关蛋白等。这些数据表明，MBC与正常组织具有不同的蛋白表达谱，且显示出致癌相关途径的失调。

深度挖掘：MBC亚型独特蛋白组学特征分析

为更好地识别MBC不同组织亚型独有的蛋白组学特征，作者根据组织学亚型对MBC样本进行分组（将混合特征的样本归入样本相对优势的组织学亚型）。与TNBC相比，MBC表现为免疫系统（主要涉及体液免疫）和细胞外结构组织相关蛋白的失调。MBC亚型之间具有独特的生物功能：鳞状细胞癌—角化相关蛋白，梭状细胞癌—蛋白水解和级联激活相关蛋白，肉瘤样癌—白细胞激活及胞吐作用相关蛋白。

作者进一步进行GSEA分析，与TNBC相比，MBC中上皮间质转化（EMT）明显上调，而氧化磷酸化通路 （OXPHOS） 明显下调。在不同的病理亚型中，MYC、MTORC1、E2F、OXPHOS、EMT、TP53和PI3K等基因都存在显著的表达差异。以上结果揭示MBC组织病理学亚型具有独特的蛋白质特征及特异性通路。

数据佐证：MBC全外显子组测序分析（WES）

为进一步揭示DNA突变谱在MBC亚型特异性蛋白途径中的分布，作者对10位MBC患者的癌组织/配对正常组织样本进行了WES分析。结果发现有5个突变基因（P53、MUC17、PLEC、CRYBG2和ZNF681）在所有MBS中均出现。此外，相比于梭形细胞癌和鳞状细胞癌，肉瘤样MBC具有明显的特征性基因突变谱。上述结果佐证了蛋白质组学分析在鉴别病理亚型和生物功能机制研究中的优势和必要性。

数据补充：人和小鼠MBC蛋白质组的比较分析

MBC亚型中梭形细胞癌的临床预后最差，为进一步完善梭形细胞癌亚型的蛋白组学特征，作者比较了人和小鼠（MMTV-Cre; Ccn6fl/fl）梭状细胞癌的蛋白组学特征。结果发现，Ccn6fl/fl小鼠的MBCs与人的梭形细胞癌亚型具有相似的表达模式，两者共有差异蛋白（分别与各自正常组织相比）36个：

1）下调蛋白主要参与核糖体功能、翻译和RNA代谢等过程；

2）上调蛋白主要参与与氧化还原、羧酸和乙醇代谢等代谢过程。

此外，作者在共有上调蛋白中发现高度富集的互作网络，该蛋白集为梭形细胞癌亚型提供了潜在可用的分子标志物及治疗靶点。

小编总结

本研究通过TMT定量蛋白质组学，着力刻画了MBC的全蛋白质谱图，揭示了不同MBC亚型具有不同的蛋白质表达特征。作者还借助梭形细胞癌亚型的小鼠模型进行蛋白组学分析，为其机制研究提供了进一步证据。此外，作者对比WES和蛋白组学结果，佐证了蛋白质组在鉴别肿瘤亚型中的重要性，该研究为MBC提供潜在的亚型特异性生物标记物和治疗靶点。