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脑中风治疗有望!Circ Res:菌群产生短链脂肪酸促进卒中后恢复

2020-06-02

缺血性卒中是目前临床最常见的脑血管疾病,也是我国居民死亡的首要原因。近年来研究表明,肠道菌群及其代谢产物在卒中相关危险因素如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等病生理过程中具有重要作用。然而,肠道菌群如何影响卒中患者预后、及其分子机制仍待深入探索。

近日,美国休斯敦大学研究团队在《Circulation Research》(IF=15.862)上在线发表题为Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Post-Stroke Recovery in Aged Mice的研究论文(点击阅读原文可查看原文详情),证实肠道菌群产生的短链脂肪酸可促进小鼠的中风后恢复。这一发现有力地支持了“卒中后细菌疗法”的临床转化潜力。

研究材料与技术方法

模型动物:老龄雄性小鼠(18-20月龄),构建缺血性卒中模型;

菌群供体:年轻小鼠(2-3月龄)或老龄小鼠(18-20月龄),提供粪便;

检测样本:小鼠的肠道内容物、大脑、血浆等

技术方法:粪便移植灌胃、靶向短链脂肪酸测定、16S rRNA测序等

研究路线

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主要研究结果

  • 粪菌移植(FTG)改善卒中小鼠行为障碍和肠道/脑部炎症

作者选取18-20月龄的老龄雄性小鼠,通过大脑动脉闭塞(MCAO)诱导缺血性中风模型。MCAO后三天,作者将未发生中风的年轻小鼠(2-3月龄)及老年小鼠(18-20月龄)的新鲜粪便以灌胃形式分别移植给老年中风小鼠,持续两天。

作者对移植后卒中小鼠进行生理及行为学评估。结果表明,移植年轻小鼠粪便的卒中小鼠在移植14天后体重恢复至卒中前水平,且行为学障碍明显减少。

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(1)开放场测试(OFT)的自发运动活动;(2)认知功能的新目标识别测试(NORT);(3)脑卒中后抑郁样表型的尾悬试验(TST)

作者进一步对粪便移植后小鼠的肠道细胞和脑组织进行分析,结果显示移植年轻小鼠粪便后,1)卒中小鼠肠道调节性T细胞数据增多,且肠道屏障完整性增加;2)卒中小鼠脑部神经炎症明显减少(Treg细胞增加,IL-17+γδT细胞减少)。

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  • 16s rRNA测序和代谢组学分析揭示改善卒中表型的关键代谢分子

作者首先对年轻与老龄小鼠粪便进行16s rRNA测序分析,发现两者肠道菌群构成存在显著差异:年轻小鼠粪便中双歧杆菌科和梭状芽胞杆菌科菌类富集。进一步发现,FTG后第10-11天,菌群移植后卒中小鼠体内菌群构成与供体小鼠趋于一致。此外,作者利用代谢组学数据证实年轻供体粪便中含有更高的短链脂肪酸(SCFA)。

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  • SCFA产生菌移植可减弱卒中后神经功能障碍和相关炎症过程

为证实年轻供体粪便中SCFA增加是否是导致FTG移植后卒中小鼠预后改善的原因,作者选取了4种SCFA产生菌对卒中小鼠进行粪便移植,并利用益生素菊粉进行联合治疗。结果显示,联合治疗可显著改善卒中后小鼠的行为障碍,且具有与年轻小鼠FTG相似的抗炎效果。以上研究证实SCFA是年轻小鼠粪菌灌胃移植改善老年小鼠中风预后改善的关键成分。

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小编小结

本研究作者发现,肠道微生物产生的代谢物,特别是短链脂肪酸,以肠脑轴方式,增强个体免疫力并改善卒中后大脑认知及功能障碍。该文章研究思路,对微生物群-肠道-大脑轴相关研究极具借鉴价值。与此同时,本研究也为FTG未来用于改善卒中患者预后提供了直接的实验证据,为其他相关神经退行性疾病的临床治疗与护理提供了极有价值的研究方向。


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