菌群功能再突破！Cell Metab：肠道乳杆菌可促进肝脏解毒功能

肠道菌群，作为寄居在人体肠道内微生物群落的总称，在调节宿主健康方面发挥着作用。近年研究表明，肠道菌群的种类和丰度不仅作用肠道组织局部（食物吸收和肠壁免疫屏障），还会通过分泌多种小分子代谢物对远端器官产生深远影响，肠-肝轴是目前肠道菌群研究的热点之一。

2020年3月，美国埃默里大学医学院的Andrew S. Neish研究团队在《Cell Metabolism》上发表了题为：Gut-Resident Lactobacilli Activate Hepatic Nrf2 and Protect Against Oxidative Liver Injury 的研究文章，该篇文章从微生物定植前后肝脏代谢组与转录组变化入手，深度解析肠共生乳杆菌激活肝Nrf2并防止氧化性肝损伤的分子调控网络，将有助于我们全面了解肠-肝轴的互作机理。

研究材料

1、6周龄无菌小鼠和6周龄正常小鼠（前3周无菌，后3周正常环境）的肝脏组织；

2、小鼠门静脉血清；

3、乳杆菌培养上清

技术方法

非靶代谢组学，转录组学，靶向代谢组学

实验路线图

研究结果

1、模型小鼠肝脏代谢组学和转录谱分析

作者取无菌小鼠和常规化饲喂小鼠（富含微生物）的肝脏组织进行组学分析：1）代谢组学分析发现：相比于无菌小鼠，常规化饲喂组肝脏多种代谢途径发生变化，包括氨基酸代谢途径，胆汁酸生物合成途径，尿素循环途径以及药物代谢和抗氧化反应；2）转录组学发现显示，常规化饲喂小鼠肝脏中Nrf2抗氧化剂和异种生物反应发生上调。

2、关键菌群功能验证

作者通过对果蝇和小鼠进行细菌饲喂实验，证实肠道乳杆菌属成员（人类共生和益生菌鼠李糖乳杆菌GG，LGG）可诱导肝脏Nrf2信号。进一步毒素处理实验证实，LGG预处理的果蝇和小鼠可减轻乙酰氨基酚（APAP）导致的肝脏氧化性损伤。

3、Nrf2介导LGG对乙酰氨基酚肝毒性的保护作用

为了验证肝肠轴调控通路中Nrf2的作用，作者构建了Nrf2 KO小鼠（Albumin-Cre x Nrf2fl/fl）。相比于对照组，LGG预处理的KO小鼠无法缓解乙酰氨基酚（APAP）和急性乙醇中毒导致的肝脏氧化性损伤，进一步证实LGG通过激活肝脏Nrf2，防止两种毒物引起的氧化性肝损伤。

4、菌群产生代谢物（肠-肝轴）筛选验证

作者对LGG处理小鼠（HBSS处理对照）门静脉血清进行代谢组学分析，发现6种差异代谢物。细胞实验证实只有5-MIAA可以激活Nrf2报告基因，而且还会诱导Nrf2的靶基因NQO1、HMOX1和GCLC的转录激活。细菌培养实验发现LGG、LP等乳杆菌的培养上清中均出现5-MIAA的积累。上述这些数据证实，乳酸杆菌衍生的小分子5-MIAA能够激活肝脏Nrf2并促进细胞抗氧化反应相关基因的转录。

小编小结

本研究从微生物定植引起的肝脏代谢组与转录组变化入手，结合关键功能菌饲喂与关键基因Nrf2敲除试验，证实肠道菌群与氧化性肝损伤的调控关系；最后通过对血液和细菌培养基代谢组学检测，系统性地解析了肠共生乳杆菌通过代谢物5-MIAA激活肝Nrf2并防止氧化性肝损伤的分子调控网络。这是非常经典的肠道微生物顶刊研究思路 （菌群-代谢物-靶器官之间的逻辑链），也为肝-肠轴的互作关系提供了新证据。

肝-肠轴调控模型