Lancet子刊(IF=22.4)：色氨酸预测脑膜炎预后存活率

脑膜炎是结核病最严重的表现，会导致超30%的成人患者死亡或神经功能障碍。目前大多数结核病的代谢研究都集中在鉴定宿主或细菌代谢物诊断标志物。

荷兰奈拉德堡德大学医学中心的研究团队，利用代谢组学技术（非靶向代谢组+靶向代谢组）系统比较了结核性脑膜炎患者和非结核性脑膜炎患者的脑脊液（CSF）和血清代谢组，并评估代谢物浓度与死亡率之间的关系。相关研究成果以"Cerebral tryptophan metabolism and outcome of tuberculous meningitis: an observational cohort study"为题，发表于Lancet Infect Dis(IF=22.446)。

研究材料

脑脊液（CSF）和血清

实验分组

共3组人群队列：发现队列、验证队列、基因验证队列

技术方法

非靶向代谢组，靶向代谢组（只检测色氨酸），转录组（来源于公开数据），全基因组SNP分析

实验路线图

实验结果

1 发现队列的血清和脑脊液代谢表达谱差异分析

发现队列包含33例（2009.3.12-2013.10.27期间）结核性脑膜炎患者和22例对照组。血清和脑脊液通过非靶向代谢组共检测到425种代谢产物，348（42%）的代谢物同时在两种样本中检测到，3种（1%）代谢物仅在脑脊液中检测到，42（10%）仅在血清中检测到。

非靶向代谢组是目前主流的代谢组广谱检测技术，其将色谱预分离技术与高分辨质谱检测相结合，以获取样本中尽可能广泛的、精确的代谢物信息。

与对照组相比，患者脑脊液代谢表达谱有明显差异，351种代谢物中250种（70%）浓度高于对照组。而血清代谢组的差异则较小，390种代谢物中只有5种（1%）存在差异。

2 脑脊液色氨酸能够预测生存率

（1）发现队列

死亡组（n=17）和幸存组（n=15，排除异常测量的样本）比较：血清390种代谢物中有33种（8%）存在显著性差异（p<0.05），脑脊液351种代谢物中有28种（8%）存在差异，其中25种（90%）在死亡组高于存活患者。部分代谢物，如白三烯B4，在对照组中含量最低。葡萄糖和肌醇则在对照组最高。三种脑脊液代谢物（腐胺、胞苷和色氨酸）在幸存组浓度最低，其中色氨酸组间差异最大，幸存组比对照组低31倍，比死亡组低9倍。与许多其他代谢物不同，脑脊液色氨酸与临床生化指标无关，表明脑脊液色氨酸浓度反映的是大脑自身的新陈代谢。幸存组的血清色氨酸浓度比死亡组高1.3倍。

（2）验证队列

101名招募的结核性脑膜炎患者（2014.7.2-2016.4.6），对照者17名。采用靶向代谢组技术定量脑脊液色氨酸浓度，幸存者为0.20μM，死亡者为1.11μM，对照组为2.08μM。Cox回归分析表明，脑脊液低浓度的色氨酸能够预测生存率。脑脊液低浓度的色氨酸与患者生存率的关系在第二组101名验证队列得到验证。公开的转录组数据表明色氨酸代谢酶IDO1在结核性脑膜炎患者星形胶质细胞和神经元高表达，增强的色氨酸代谢能力导致了色氨酸浓度降低。

靶向代谢组（MRM技术）：是代谢物靶向检测的金标准方法，其基于三重四级杆质谱平台，可针对目标物进行高特异性、高灵敏度和高准确性地定量分析。

3 色氨酸相关数量性状位点分析

全基因组SNP基因型数据绘制了脑脊液色氨酸浓度的数量性状基因，探讨宿主遗传变异是否对脑脊液中色氨酸含量的调节作用。11个鉴定的数量性状位点，连同年龄和性别，构建了一个综合的预后指数，能够良好的预测发现和验证队列的130名患者的存活率。并在另一组HIV阴性结核性脑膜炎患者（n=285，这些患者没有脑脊液色氨酸浓度）中得到验证。公开数据表明，色氨酸数量性状位点主要在免疫细胞和脑组织中表达。

结论

脑色氨酸代谢影响结核分枝杆菌生长和中枢神经系统炎症，对结核性脑膜炎的预后至关重要。结核性脑膜炎的脑脊液色氨酸浓度受强烈的遗传影响，可能是结核性脑膜炎的可变预后因素之一。针对色氨酸代谢的干预措施可以改善结核性脑膜炎的预后。

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