Nature癌症研究新突破| 代谢组+脂质组助力挖掘癌细胞转移机制

癌细胞包括黑素瘤细胞，通常先通过淋巴系统局部转移，然后再通过血液全身转移，但其原因尚不清楚。2020年8月，美国德克萨斯大学西南医学中心Sean J. Morrison团队在《Nature》 在线发表"Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis"研究文章，以代谢组学和脂质组学为研究工具，发现淋巴系统与血液相比，由于谷胱甘肽和油酸水平较高而游离铁较低等特点，可以保护黑素瘤细胞免于铁死亡，使淋巴中的黑素瘤细胞经历较少的氧化应激并形成更多的转移。

该研究揭示癌细胞更易于先通过淋巴结来发生转移的机制，或许有望帮助研究人员开发新型药物，通过靶向作用淋巴结中的保护性机制来抑制癌症的早期转移，从而有效治疗癌症患者。

研究材料：

1、来自于血液和淋巴中的黑色素瘤细胞

2、血浆以及淋巴液；

技术方法：

细胞分选、代谢组学、脂质组学、GSH/GSSG分析、游离铁离子分析等

实验路线图：

研究结果

1、黑色素瘤细胞在淋巴中的存活率增加。

为了比较黑色素瘤细胞在血液和淋巴系统中的扩散效果，本研究通过皮下注射、静脉注射以及鼻内淋巴结注射的方式分别进行了人源、鼠源以及癌细胞系的黑色素瘤细胞小鼠注射实验。结果观察到，相较血液的癌细胞，淋巴液中的癌细胞有更多数量存活，形成转移瘤的机会更是高出了几十倍。对血液、淋巴中癌细胞的氧化压力进行对比发现，血液中有更高的活性氧水平，更低的GSH/GSSG水平。

淋巴中的黑色素瘤细胞比血液中的黑色素瘤细胞受到的氧化应激更少

2、血液让癌细胞发生更多铁死亡

进一步分析发现血液中的黑色素瘤细胞比皮下肿瘤和淋巴中黑色素瘤细胞表现出更高的脂质活性氧水平，血液中的游离铁离子水平也比淋巴中更高。体外与体内实验证实，铁死亡促进剂可以显著减少黑色素瘤细胞数量而铁死亡抑制剂可阻断这一作用，铁螯合剂的处理同样可以阻断黑色素瘤细胞的数量减少。而自噬、凋亡、坏死抑制剂的处理对于黑色素瘤的转移没有显著影响。谷胱甘肽过氧化酶GPX4的编码基因敲除实验表明GPX4对血液黑色素瘤的存活和转移是必需的，而对淋巴中黑色素瘤细胞则影响不大，从遗传学上进一步证实了血液通过氧化应激使癌细胞发生铁死亡。

血液中黑色素瘤细胞的铁死亡发生率比淋巴中更高。

3、淋巴中油酸对铁死亡的保护作用

通过对血液、淋巴以及分离自血液和淋巴的黑色素瘤细胞进行代谢组学和脂质组学的分析，以进一步分析黑色素瘤细胞在血液而不在淋巴中发生铁死亡的原因。结果发现来源不同的黑色素瘤细胞中富集到的前五的差异通路中，前三均为脂质代谢相关通路，其中差异最大的为油酸类脂质。在血液和淋巴中进行靶向的脂质组学分析发现，虽然游离油酸的含量很低，无法得出显著差异；但是淋巴中三酰甘油和磷脂中的油酸总量要高于血液，且淋巴的油酸主要存在于三酰甘油中，而血浆的油酸主要存在于磷脂中。进一步的实验证明，油酸以ACSL3依赖的方式阻断黑色素瘤细胞的铁死亡。

淋巴液和淋巴液黑色素瘤细胞中的油酸水平较高，油酸保护癌细胞免于铁死亡

小编小结

本研究通过代谢组学以及脂质组学技术对淋巴系统保护黑色素瘤细胞免于铁死亡从而促进转移的机制进行研究，证实淋巴系统通过为黑色素瘤细胞提供更高的油酸，更高的还原GSH水平等使黑色素瘤细胞得到更高的抗氧化能力，从而赋予黑色素瘤细胞更高的存活率和转移能力。本研究为癌细胞通过淋巴转移的机制提供了更深层次的见解，为未来通过靶向淋巴中的保护机制研发药物，从而对癌症转移早期进行干预提供了参考。