深度盘点：一文回顾2020年神经精神疾病领域组学研究进展
2021-01-18
中科新生命
2875【全球近10亿人遭受精神健康问题困扰】世卫组织总干事谭德塞在2020年8月27日世卫组织记者会上说，新冠疫情影响了数百万人的精神健康。
全球将近10亿人遭受着不同程度的精神健康问题。尤其在中低收入国家，患有精神疾病、神经退行性疾病、药物滥用问题频发，将近75%以上的人无法得到及时有效治疗，导致平均每40秒就有1人死于自杀。世卫组织多次呼吁大规模增加对精神卫生的投入。值得欣慰的是，基础与临床研究的不断进步，使得疾病早诊和精准治疗已逐渐应用到临床诊疗中。2020年神经与精神疾病领域研究硕果累累，屡屡登上行业顶刊，取得重大突破。
中科新生命学术团队系统整理了组学相关研究成果，为大家解决以下问题：
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· 重磅文献简读，迅速熟悉顶刊套路。
· 如何选择合适组学助力课题研究？
蛋 白 质 组 学
据不完全统计，神经与精神疾病领域涉及蛋白组学文章，共发表2253篇（2020年发表302篇），小编对文章影响因子（IF）分布和期刊发表量（Top10）进行整理，具体如下：
代 谢 组 学
据不完全统计，神经与精神疾病领域涉及代谢组学文章，共发表1017篇（2020年发表252篇），小编对文章影响因子（IF）分布和期刊发表量（Top10）进行整理，具体如下：
脂 质 组 学
据不完全统计，神经与精神疾病领域涉及脂质组学文章，共发表178篇（2020年发表46篇），小编对文章影响因子（IF）分布和期刊发表量（Top10）进行整理，具体如下：
重 磅 文 献 简 读
文献1：Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism
发表期刊：Nature，IF= 42.778
组学技术：蛋白组学
实验材料：ETC-168处理与未处理的野生型和Nlgn3KO小鼠大脑腹侧被盖区
该研究作者利用蛋白质组学技术结合生物实验、表型实验，系统揭示了遗传性自闭症风险因子Nlgn3、翻译调节、催产素信号和社会新奇反应之间的分子调控过程，加深了我们对于自闭症发病机理的认识，为克服自闭症的异质性提供一种可行的方法，也为自闭症药物研发提供了新的研究思路。
文献2：An integrated meta-analysis of peripheral blood metabolites and biological functions in major depressive disorder
发表期刊：Mol Psychiatry，IF=12.385
组学技术：代谢组学
实验材料：46项基于质谱和核磁已经发表过的数据
该研究作者通过对以往代谢组学数据进行分析，发现外周血（血清或血浆样本）中的代谢变化与MDD有关，尤其是色氨酸和犬尿喹啉酸的降低，以及色氨酸-犬尿氨酸和脂肪酸代谢途径的改变。该研究有助于生物标志物的发展和阐明MDD的分子机制。
文献3：Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain
发表期刊：Science，IF=41.8
组学技术：蛋白组学
实验材料：1）老年运动人群和老年静坐人群血清；2）模型小鼠的血清和海马组织
该研究从运动引起的差异表达蛋白入手，通过构建关键蛋白的过表达模型验证了Gpld1改善神经元功能的作用，再通过蛋白组检测Gpld1过表引起的蛋白表达谱改变探究其作用机理，最后通过酶活突变体验证Gpld1通过酶活发挥对神经元功能的改善作用。该篇文章展示了非常经典的研究模式：蛋白组学筛选-功能验证-组学机制探究-机制验证，发现并验证了Gpld1在运动改善神经元功能中的作用和机制，为开发老年人群抗神经衰老药物提供了非常有价值的研究基础和理论依据。
文献4：Corticostriatal dysfunction and social interaction deficits in mice lacking the cystine/glutamate antiporter
发表期刊：Molecular Psychiatr，IF= 12.384
组学技术：蛋白组学
实验材料：成年 (12-14周龄) 小鼠，雄性xCT敲除型 (xCT-/-) + 野生型 (xCT+/+)
该研究利用切片电生理学以及xc-系统特定亚基基因缺失型小鼠发现皮质口突触神经传递减少，而补充细胞外谷氨酸可有效缓解上述影响，证明该缺陷与细胞外谷氨酸利用率降低有关。通过对xCT-/-小鼠纹状体蛋白组学和激酶分析以及运动学筛查，发现突触前蛋白表达量降低并且激酶信号通路异常，进一步证实xc-系统在调节皮质口神经传递方面具有重要作用。
文献5：Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation
发表期刊：Nature Medicine，IF=30.641
组学技术：蛋白组学
实验材料：不同神经退行性疾病患者脑脊液和脑组织
该研究作者首先对阿尔茨海默病人脑组织样本进行大规模蛋白质组学分析，利用WGCNA分析发现13个蛋白模块，其中6个蛋白模块对AD呈强相关性。接着，作者对这些关键模块在AD患者不同脑区、不同年龄以及不同神经退行性疾病中进行对比分析，从中发现星形胶质细胞糖代谢相关蛋白与AD进展密切相关。最后，通过分析AD病人脑脊液蛋白质组成变化，筛选出3个M4模块的蛋白可在脑脊液中作为AD诊断标志物。
文献6：Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Post-Stroke Recovery in Aged Mice
发表期刊：Circulation Research，IF=15.862
组学技术：16s+代谢组学
实验材料：缺血性卒中模型小鼠的肠道内容物、大脑、血浆等
该研究作者发现，肠道微生物产生的代谢物，特别是短链脂肪酸，以肠脑轴方式，增强个体免疫力并改善卒中后大脑认知及功能障碍。该文章研究思路，对微生物群-肠道-大脑轴相关研究极具借鉴价值。与此同时，本研究也为FTG未来用于改善卒中患者预后提供了直接的实验证据，为其他相关神经退行性疾病的临床治疗与护理提供了极有价值的研究方向。
文献7：Alzheimer’s Risk Factors Age, APOE Genotype, and Sex Drive Distinct Molecular Pathways
发表期刊：Neuron，IF=14.415
组学技术：转录组学、代谢组学
实验材料：不同月龄雄性和雌性apoE2-TR、apoE3-TR和apoE4-TR小鼠的大脑皮层和血清
该研究中，作者对不同年龄，性别和APOE基因型小鼠进行脑转录组和血清代谢组分析，通过WGCNA分析和差异比较分析明确了年龄，性别和APOE基因型对于AD疾病发生的独特以及相互交叉的分子途径，为AD疾病分子机理深入解析提供了新的思路。
文献8：Deep Multilayer Brain Proteomics Identifies Molecular Networks in Alzheimer’s Disease Progression
发表期刊：Neuron，IF=14.415
组学技术：蛋白组学、磷酸化蛋白组学
实验材料：
AD患者样本：脑脊液样本+额叶皮质组织；
5xFAD和野生型（WT）小鼠皮层组织
该研究通过利用质谱技术深度分析了人脑组织的蛋白质组与磷酸化修饰蛋白组，用以表征AD进展阶段相关的分子网络特点，获得了参与17个途径的173个差异蛋白。随后，在两个独立的队列中验证了差异蛋白质的变化，并在脑脊液样本再次利用蛋白组学策略进行验证，筛选获得了新的候选生物标志物。结合小鼠模型分析，研究人员确定了人和小鼠均呈现差异的15个Aβ相关蛋白。5xFAD小鼠模型表现出与症状性AD相似的蛋白质组特征，但存在自噬和干扰素反应的激活，并且缺乏人类特有的有害事件。在多组学整合中，优先考虑了与AD相关的蛋白和途径，包括淀粉样级联、炎症、补体、WNT信号、TGF-b和BMP信号、脂质代谢、铁稳态和膜转运。后续验证结果显示，4种Aβ相关蛋白与淀粉样斑块共定位。这也说明了，多个组学整合分析策略可用于在AD进展过程识别蛋白质分子网络。
文献9：The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice
发表期刊：Nature，IF=42.788
组学技术：代谢组学
实验材料：SPF、ABX、GF和Sp定植组的母体血清和胎儿脑组织（小鼠）
该研究作者证实孕期母体肠道菌群可调节着胎儿体内的代谢物，包括胎儿的大脑，进而影响胎儿丘脑皮层轴突生成，并影响成年子代前爪和后爪的触觉灵敏度。而特定的细菌（Sp）和特定代谢物（TMAO和IP）的干预也能防止胚胎的丘脑轴突生长缺陷和之后的触觉行为异常。该研究相关结果为孕期母体肠道菌群如何影响胎儿神经发育提供了新见解。
文献10：Integratedanalysis of ultra-deep proteomes in cortex, cerebrospinal fluid and serumreveals a mitochondrial signature in Alzheimer's disease
发表期刊：Molecular Neurodegeneration，IF=9.599
组学技术：蛋白组学
实验材料：
AD患者/健康人的脑组织、脑脊液和血清样本（数据集）
AD模型小鼠脑脊液样本
该研究通过新建立的TMT蛋白质组学定量技术分别从人脑皮层、CSF和血清中定量了13,833、5941和4826个蛋白，证实线粒体蛋白在AD患者皮层、CSF和血清中均发生了明显变化。进一步对来自三个独立的深度蛋白质组学研究的10个AD组织和生物液蛋白组学数据集的一系列综合分析，发现了许多具有高可信度的AD候选生物标志物，为AD群体大规模生物标志物验证提供了丰富的经验。
文献11：Tryptophan Metabolites Are Associated With Symptoms and Nigral Pathology in Parkinson’s Disease
发表期刊：Movement Disorders，IF=8.679
组学技术：靶向代谢组学
实验材料：血浆和脑脊液样本（97名帕金森病患者和89名对照者）
该研究作者发现，帕金森病患者外周神经系统和中枢神经系统的犬尿氨酸代谢产物水平都发生了变化，这些变化与疾病症状的严重程度相关。这些研究可进一步探索犬尿氨酸代谢物是否可能是帕金森病的生物标志物和/或参与帕金森病的发病机制。
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