Nat Med | 复旦大学吴浩团队宏基因组+代谢组双剑合璧揭示菌群-代谢物调控糖尿病新机制

【正常血糖耐受（NGT）、孤立性空腹血糖受损（IFG）、孤立性糖耐量受损（IGT）、联合葡萄糖耐受不良（CGI）和未经治疗的T2D患者】的粪便和血浆

临床数据对血浆代谢物的预测贡献最大（总贡献56.2%），微生物组次之（29.4%），饮食最弱（12.4%）。微生物组-代谢物关联具有一致性，但部分代谢物存在人群差异。特定菌群差异：Lawsonibacter asaccharolyticus丰度与咖啡摄入呈正相关（瑞典vs以色列队列）。54.5%的微生物相关代谢物在无菌鼠中显著改变。微生物组多样性可解释49.4%的代谢变异，显著高于临床指标（9.4%），其中脂质衍生代谢物（39.8%）和氨基酸衍生代谢物（35.1%）的解释方差在合并时仅略有增加（43.5%），表明微生物组与脂质和氨基酸代谢之间存在相互关联。

在糖尿病前期和T2D患者中共鉴定出502种显著改变的代谢物，其中100种与CGI/T2D风险显著相关（OR值）。各亚组（IFG/IGT/CGI/T2D）具有独特的代谢特征，其中IGT组肥胖相关代谢物比例最高，提示肥胖在IGT发展中的关键作用。跨队列分析显示143种微生物相关代谢物在瑞典和以色列人群中重叠，具有潜在普适性。基于代谢物的随机森林模型展现出优异诊断性能（发现队列AUC=0.89，验证队列AUC=0.83），微生物相关代谢物模型也具有良好判别力（验证队列AUC=0.76），证实这些代谢物可作为糖尿病早期诊断的有效生物标志物。

研究通过SHAP值分析构建了300个代谢物-微生物组互作网络，发现Hominifimenecus microfluidus和Blautia wexlerae作为关键"基石物种"通过马尿酸盐相互调控（中介效应21.1%/17.8%）。网络分析显示二者与马尿酸盐分别呈正/负相关，并在中国队列中验证。GBDT模型筛选出10个与糖代谢指标显著相关的代谢物，其中马尿酸盐和邻苯二酚硫酸盐对2-h OGTT呈显著负向影响，揭示了肠道菌群通过代谢网络调控糖代谢稳态的机制，为糖尿病干预提供新靶点。

热图分析显示代谢物对生活方式干预具有特异性响应：马尿酸盐和1-油酰基-GPC（18:1）对饮食敏感，而γ-谷氨酰酪氨酸和缬氨酸特异性响应运动。马尿酸盐在运动后呈可逆性变化，但饮食干预中无此效应。聚类分析将代谢物分为8个响应簇，其中簇1和簇6仅响应运动，簇4和簇5特异性响应饮食，揭示了饮食与运动调控糖代谢的差异化机制，为精准糖尿病干预提供依据。

该研究对微生物组-代谢组相互作用的研究确定了500多种与不同程度的葡萄糖控制相关的代谢物，其中三分之一与肠道微生物群有关。了解饮食、肠道微生物群和临床因素之间的联系为T2D提供了有价值的见解，并强调了多样化干预策略的必要性。这种资源可以增加对肠道微生物群如何影响T2D的理解，并有助于确定糖尿病管理的新目标。