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【修饰专栏】代谢乙酰化:打通表型与机制的通道

2018-08-16
中科新生命
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众所周知,生命的基本特征是新陈代谢。当代谢紊乱时,则会引发许多疾病,当代谢停止时,生命也将终结,因此,代谢与健康长寿是息息相关的。实际上,人体80%左右的疾病都是代谢病,那如果能够调控代谢,是不是许多疾病就能够得到控制呢?那代谢究竟是被如何调控的呢?

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2010年,《Science》杂志同时发表了两篇文章,开创性发现了代谢酶的乙酰化调控机制,开辟了代谢调控研究新领域。研究发现,代谢酶的乙酰化修饰是及其广泛的,包括三羧酸循环、糖异生、糖酵解、糖原代谢、脂肪酸代谢、尿素循环等,而在这些代谢通路中,发生乙酰化修饰的代谢酶所占比例竟高达90%。此外,从原核到真核生物,乙酰化的代谢调控都普遍存在的,因此,乙酰化的代谢调控在进化上是十分保守的。

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由于这个开创性的发现,我们得以建立代谢与乙酰化的关系,即表型与机制的关系。对于从代谢角度出发去做乙酰化研究,叫做机制探究。对于从乙酰化角度出发去做代谢,就叫做表型验证。因此,代谢+乙酰化组合同时具备了表型与机制两大要素,对于发表高分文章来说,也是不可多得的选择之一。

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这几年,利用乙酰化+代谢思路,确实发表了不少高温文章。比如2015年、2018年就有2篇相关文章都刊登在了代谢领域最高级别的杂志<cell metabolism>上。

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1.1代谢与乙酰化的关系

代谢与乙酰化是密不可分的,它们的关系可以大致分为两个层面。

第一个层面,代谢调控乙酰化。在乙酰化的过程中,乙酰基的供体-乙酰辅酶A,它是一个常见的代谢中间产物,其水平受到营养调控。当营养丰度增加时,会上调乙酰辅酶A的细胞浓度,进而导致乙酰转移酶活性增加,引起底物蛋白乙酰化。在去乙酰化的过程中,代谢中间产物NAD+同样受营养调控,当营养不足会导致其浓度增加,促进去乙酰化酶sirtuins酶活,导致底物蛋白去乙酰化。

第二个层面,代谢调控乙酰化。代谢调控乙酰化可以通过直接和间接两个途径。直接途径即调控代谢酶活性,乙酰化通过修饰代谢酶而改变代谢酶的催化活性,最终对下游代谢物产生直接的调控作用。间接途径即调控代谢相关基因的表达,一些组蛋白、转录因子的乙酰化会影响到代谢相关基因的表达,进而对代谢产生间接的调控作用。

1.2代谢疾病与代谢健康

在代谢疾病中,代谢酶乙酰化位点的丧失会导致代谢酶活性与稳定性不收乙酰化修饰的调控,进而引起体内代谢紊乱,产生疾病。许多代谢疾病如代谢综合症(肥胖、糖尿病、心力衰竭)、癌症等的代谢异常都与乙酰化相关。比如,糖异生限速酶PEPCK1的乙酰化水平异常与糖尿病的产生相关。当敲除PEPCK1的特异乙酰化酶基因后,PEPCK1的乙酰化水平降低,最终引起葡萄糖异常升高,可能进而导致糖尿病。在肥胖中,去乙酰化酶Sirtuin3的功能缺失与肥胖的形成相关。Sirtuin3能够激活一些脂质代谢的关键酶。研究发现,用高脂食物饲喂小鼠,Sirtuin3缺失突变小鼠比野生型小鼠更易肥胖。此外,癌症也是一类代谢疾病其特点是高葡糖糖摄入速率和无限制的糖酵解。在各类癌症中,高糖或其他代谢环境会诱导许多代谢酶的乙酰化或去乙酰化异常,最终促进脂类合成、或者糖酵解、乳酸合成,导致肿瘤生长。

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此外,由于健康长寿与代谢密切相关,代谢健康乙酰化修饰相关研究也有非常多,比如热量限制、高运动能力等都能显示出不同的代谢谱和差异的乙酰化水平,而昼夜饲喂节律也会导致节律性的乙酰化修饰和差异的代谢产物。值得强调的是,在2015年的《Cell metabolism》上,文章为了探究运动代谢的机制,实际上是做了蛋白、磷酸化、乙酰化三个组学实验,然而,最终研究发现,与代谢最密切相关的还是乙酰化修饰。

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1.3代谢与植物胁迫

近年来,乙酰化修饰在植物领域也逐渐受到关注,然而当前植物研究成果远远不及高等动物中的研究水平,尤其对于非组蛋白的乙酰化研究。近来,对模式植物的乙酰化组分析发现,乙酰化与代谢也是极其相关。此外,在非生物胁迫、生物胁迫领域,乙酰化代谢的研究已经显示出了巨大的潜力,相关的组学数据显示,胁迫环境下,许多重要的代谢通路上乙酰化修饰差异都非常显著。因此,该领域的研究可谓前景巨大。

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总结

乙酰化是一个存在与细胞核、细胞质、线粒体等细胞器中,参与基因表达、新陈代谢等一系列生命活动的广泛调控机制。代谢酶的乙酰化大大增加了生命体对环境的适应能力,因此,无论是动物还是植物,相关的研究最终都可能带来巨大的价值。

“乙酰化+代谢”是打通表型与机制的通道,在动物领域,虽然已经建立了很多相关机制研究,但是,乙酰组、代谢组的联合研究还非常少,而植物领域就更是如此。因此,对于各位老师来说,“乙酰化+代谢”将会是一个巨大的机遇,相关研究将既有创新又易发文,可谓前景无限。

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