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紧跟诺奖热点,肿瘤免疫和肠道微生物组成最强CP!

2018-10-31
中科新生命
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这个月初,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家James P. Allison和日本免疫学家 Tasuku Honjo,以表彰两位在肿瘤免疫领域做出的贡献。一时间,在搜索引擎上,“肿瘤免疫治疗”成了最热的词汇。


免疫系统是控制肿瘤的主导力量,免疫监视功能低下可导致肿瘤发生、发展。近年来研究表明,肠道微生物同样参与了肿瘤的发生,影响免疫治疗的效果。肿瘤免疫“火”,肠道微生物也“火”,两者结合起来,不能更“火”了。今年《Science》上的一项重大发现就是将当下肿瘤免疫和肠道微生物两大热点进行了关联,揭示了肠道微生物通过胆汁酸调节肝脏CXCL16的表达,召集NKT细胞发挥肿瘤抑制作用。


胆汁酸除了参与免疫之外,也调节机体胆汁酸代谢、脂质代谢、糖代谢等多种重要的生物功能,与肝胆疾病、胃肠道疾病和代谢性疾病等疾病的研究密切相关继微生物组+代谢组联合分析产品、短链脂肪酸kit、神经递质kit之后,中科新生命再发布胆汁酸新产品,欢迎各位老师前来咨询。

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到底怎么对肿瘤免疫和肠道微生物进行结合呢?小编强烈推荐各位老师参考刚才提到的那篇Science文章。那这篇文章到底是怎么做的呢?各位老师请随小编一起来看看。


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Science2018


在这篇研究中,研究者发现了以下现象和结论:

(1)杀死肠道微生物,肝癌被抑制

给MYC基因突变(肿瘤模型)的小鼠喂食抗生素混合物(ABX),发现肝脏肿瘤变小。此外作者又另外构建了皮下肿瘤模型、脾内肿瘤模型、尾静脉肿瘤模型这3种模型,实验结果均表明抗生素ABX能够选择性的抑制肿瘤生长


(2)肝癌细胞被抑制增殖前,发现肝脏中NKT细胞数量增加

到底是什么在起作用导致了肿瘤被抑制。进一步研发发现,肝脏中的B细胞, CD4阳性T细胞 NK细胞,T细胞,G-MDSC细胞均没有显著增加,而NKT细胞的数量增加显著。


(3)证明抗生素ABX通过NKT发挥肝脏肿瘤抑制作用

有文献证明NKT细胞可以抑制CD1d阳性表达的肿瘤细胞。实验也证明了如果敲掉CD1d或者NKT细胞上的CXCR6,则无法抑制肿瘤细胞的增殖和转移情况。因此证实了抗生素ABX通过NKT发挥肝脏肿瘤抑制作用。


(4)分子机制:胆汁酸bileacid/CXCL16/CXCR6调控了NKT细胞在肝脏中的富集

CXCR6对NKT在肝脏聚集、生存重要,然而作者发现ABX并不改变NKT表面CXCR6的表达量。然而肝脏中NKT细胞数增多,那么变化应该出现在配体上。所以作者对ABX处理过的小鼠肝脏中的CXCL16含量进行了检测,发现CXCL16含量显著增加。使用CXCL16能使肝脏NKT增加,至此:ABX促进LCEC表达CXCL16,CXCL16将NKT召集到肝脏发挥抑瘤作用


作者将胆汁酸的肠道-肝脏输送切断,停止了向肝脏输送胆汁酸,果然肝脏中的NKT细胞数量显著积累增加,暗示暗示胆汁酸参与免疫细胞的调节。检测ABX对肝脏胆汁酸水平的影响发现,ABX能提高初级胆汁酸,减低次级胆汁酸。初级胆汁酸促进CXCL16的表达,次级胆汁酸抑制,证实了胆汁酸bile acid/CXCL16/CXCR6调控了NKT细胞在肝脏中的富集的假说。

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(5)肠道微生物那么多,哪个类群在调控胆汁酸的修饰和加工呢?Clostridiumspecies,梭菌属

抗生素ABX是由3种抗生素组成:万古霉素、新霉素、复方亚胺硫霉素。万古霉素是革兰式阳性细菌的抑制剂,革兰氏阳性菌能够在胆汁酸的加工过程中起到非常重要的作用。进一步通过16S rDNA扩增子测序发现万古霉素能够降低梭菌属,而这种梭菌参与次级胆汁酸的形成。所以最终就形成了这样的假说:Clostridium被杀死→初级胆汁酸积累→促进了肝脏CXCL16表达→NKT细胞被招募→肝癌细胞被杀死或者转移被抑制。所以肠道微生物在肝脏方面有促进肝癌细胞增殖和转移的作用。


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(6)与临床结合,扩大研究意义

上面所有的研究都是在小鼠身上做的,所以为了进一步扩大一下研究意义。作者又对临床病人进行了分析,同样发现发现初级胆汁酸水平与CXCL16表达正相关,次级胆汁酸水平与CXCL16表达负相关,初级/次级胆汁酸比例与CXCL16表达正相关。


小编心得

虽然已有很多研究表明肠道细菌和免疫系统之间存在关联,但是这项研究意义重大,因为它不仅确定了一种相关性,还解析细菌影响肝脏免疫反应的完整机制即肠道微生物利用胆汁酸作为信号分子调控NKT细胞反应,从而对肝脏肿瘤产生影响


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