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【多组学研究】Diabetes:非肥胖型糖尿病相关的心脏功能失调和代谢紊乱过程

2019-01-15
中科新生命
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糖尿病是最典型的代谢疾病,其引起的代谢紊乱与心血管病变,虽然已经有大量报道和研究,但其中的过程与机理仍然不完全清楚。代谢组学是研究代谢类疾病的最佳工具,配合蛋白质组学分析,能够进一步解析代谢紊乱背后的机制。近期,发表于糖尿病top期刊《Diabetes》上的研究,利用代谢组+蛋白质组,揭示了无血脂异常的糖尿病相关的心脏功能失调和代谢紊乱过程。


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Diabetes   IF=7.273



1.  构建无血脂异常小鼠模型,确定干预时间点


作者首先结合文献报道选取了βV59M转基因小鼠构建高血糖模型,通过生化检测发现,模型两周后发生胰岛素水平下降,但此时未发生血清甘油三酯、FA和胆固醇水平变化(4周后略有升高);心功能检测发现造模两周后已发生明显心功能受损(每搏输出量和心输出量明显下降)。因此选取两周作为后续研究的时间点


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2.  高血糖损害心脏功能和代谢情况


之前结果表明,在模型两周后发生心脏每搏输出量和心输出量的明显下降(图一C,D)。代谢组学分析显示丙酮酸、乳酸和相应中间代谢产物丰度显著增加,表明,高血糖/糖尿病诱导糖酵解途径激活,乳酸含量增加。


代谢组学分析


3.  高血糖会改变葡萄糖和FA代谢相关蛋白表达水平


对模型小鼠(对照组、糖尿病24小时、2周)心脏进行蛋白表达谱分析,寻找这种代谢改变时是否伴随相关蛋白表达水平改变。Label-free技术鉴定到2449个蛋白,其中249种在病理下发生显著变化,其中包括FA代谢和葡萄糖氧化相关蛋白。其中丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)显著上调(4.8倍)。此外TCA循环循环中的关键酶柠檬酸合酶(CS)和草甘膦脱氢酶(OGD4)下调,与之前结果一致。其他糖酵解后关键酶和FA氧化酶等也发生相应变化。提示糖尿病中发生葡萄糖氧化受损,脂肪酸代谢增强。


蛋白表达谱分析


通过验证发现,糖尿病小鼠中PDK4的mRNA和蛋白(WB)表达水平与组学结果一致。先前文章报道的PPARa(调控PDK4转录)和Pgcla(调节PDK4表达和PDH活性)均未发生变化;而葡萄萄糖转运体Glut4表达显著下降。


中科新生命


中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)和未偶联蛋白3(UCP3)是糖尿病血脂异常的主要调节因子(心脏中高表达)。在本次研究模型下仅发现UCP3的mRNA和蛋白水平发生显著变化。


中科新生命


进一步研究发现,UCP3和PDK4的mRNA表达在造模24h后升高,而蛋白水平在2周后才发生显著变化,但此时已经观察到明显的心功能受损,并随着造模时间逐渐恶化。


表达谱


小结:


综上,单高血糖/低胰岛素血症足以损伤心脏功能(在高血糖下迅速发生),但可在恢复正常血糖水平下发生逆转。这表明即使是非肥胖糖尿病患者(无高脂血症)也出现严重损害,需要严格控制血糖水平,从而改善健康状态。


文章亮点


本研究通过多组学联合(蛋白组学+代谢组学)分析方法,揭示了糖尿病驱动心脏代谢改变与初步机理。研究思路简单、清晰:疾病造模——代谢组揭示代谢紊乱——蛋白质组筛选蛋白表达变化——进一步验证表达结果,甚至没有进行深入的分子机制研究,说明蛋白组+代谢组的联合研究模式,具有很好的新颖性。