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Nature重磅:蛋白质组学最新成果-胰腺癌治疗靶点和诊断标志物的突破性发现

2019-04-29
中科新生命
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关键词:肿瘤微环境,磷酸化蛋白质组,分泌蛋白质组,IP-MS,PRM,ELISA

胰腺癌是全球范围内死亡率最高的一种癌症,其发生率高、生存期短的特点而被称为“癌王”。胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤,其发病隐匿,早期诊断困难、进展快,发现时已经进入中晚期且大多已经转移,再加上对化疗药物很强的耐药性和对放射疗法不敏感导致治疗效果非常差,总体5年生存率徘徊在5%左右。因此,开发有效的靶向药物和能用于早期检测的高灵敏度的生物标志物成为业内科学家不懈努力的研究方向。

长期以来,多数研究都关注着肿瘤细胞本身的特性。经典理论认为肿瘤是肿瘤细胞异常增殖形成的新生物。这一理论强调了肿瘤细胞本身的作用,而忽略了基质微环境与肿瘤细胞之间的相互作用及其对肿瘤的影响,早在100多年以前,Stephen Paget提出了著名的“种子与土壤”的概念,肿瘤微环境就像是一个小的生态环境,由于其特殊的理化性质及内含各种生长因子、细胞趋化因子以及蛋白水解酶等成分,与肿瘤细胞生长增殖、侵袭、粘附、血管生成以及抗放射化疗,促使恶性肿瘤产生有紧密联系。因此,2011年著名肿瘤学者Hanahan和Weinberg教授发在《CELL》发表综述,指出肿瘤微环境与肿瘤之间存在密切的联系,且把肿瘤微环境作为癌症的十大重要特征之一,暗示微环境具有潜在的肿瘤治疗和诊断的开发潜力。

无独有偶,4月17日南方科技大学田瑞军教授与美国Salk研究所Tony Hunter院士合作在国际顶级学术期刊《Nature》上发表了题为Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring的研究成果,报道了针对胰腺癌功能蛋白质组学研究最新工作,研究者发现胰腺星状细胞(PSCs)和胰腺癌细胞间的关键通讯因子---白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor, LIF),分析其调控胰腺癌发生发展机制,验证其作为胰腺癌治疗靶点和临床诊断生物标志物的可行性。

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研究者利用开发的肿瘤微环境细胞间信号转导的整合蛋白质组学策略,包括磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学以及IP-MS蛋白质互作组学,发现了PSCs细胞分泌物能刺激PCCs中转录因子STATs磷酸化通路激活,通过分泌蛋白质组学鉴定出PSCs分泌的LIF是调控胰腺癌细胞这一分子事件的最关键旁分泌细胞因子,通过IP-LC-MS技术鉴定到存在于胰腺癌细胞表面与STAT3的互作蛋白复合体LIF receptor 和GP130介导星状细胞到癌细胞的细胞间信号传导的分子机制。

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LIF是知名的细胞因子,可以调节细胞分化,增殖等过程,那么作为细胞间的通讯因子如何调控胰腺癌细胞的生理进程?为了解决这个问题,研究者采用了两种手段:

第一,建立胰腺癌KPC小鼠模型以及敲除LIF的受体LIFR的胰腺癌KPC小鼠模型,发现LIFR敲除后可以减缓胰腺癌的恶性发展从而显著延长小鼠的存活时间,同时还发现阻断LIFR信号传导通路后可以增强化学药物吉西他滨(Gem)的疗效,同时还发现LIF主要作用在于促进肿瘤发展进程而不是起始阶段起作用(下图左)。 

第二,为了验证LIF作为潜在治疗靶点的可行性,使用LIF的单克隆抗体作为阻断剂处理胰腺癌KPC小鼠模型,发现LIF阻断剂一样可以延长小鼠的存活时间,与化疗药物联合效果更佳(下图右)。而产生如此疗效主要是LIF可以调节胰腺癌细胞的分化以及解除化疗耐药性癌细胞的状态转化。

临床诊断标志物的评估

LIF作为促进肿瘤发生的关键细胞间因子,研究者对LIF表达水平与临床参数相关性进行评估,利用PRM靶向蛋白质组学和ELISA技术相结合的方式,对临床血液样本和组织样本进行定量分析,发现与其它实体瘤相比,LIF在胰腺癌组织中高表达,并且与肿瘤分化状态、癌症进程紧密相关,同时血液中LIF的变化水平与病人临床治疗结果高度一致,与CA19-9相比具有更好的指示效果,证明其作为胰腺癌生物标志物的临床应用潜力。

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与其它细胞因子比较应用价值

最后文章也讨论了PCCs另一细胞因子-白介素6(IL6)在胰腺癌中的应用价值。指出IL6虽然也能结合GP130来激活STAT3,但是在人血液样本中含量低不易检测,另外在健康和病人组区别不明显,同时与临床病理参数如生存期相关不强,相比之下LIF具有更好的应用价值。

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小结

研究者借助于生物质谱与蛋白质组学高端技术平台,开发了肿瘤微环境系统蛋白功能研究方法新策略,不仅揭示了LIF作为重要的旁分泌细胞因子在胰腺癌发展分子机制中的重要功能,而且通过动物模型和临床数据表明其可能成为有效的治疗靶标以及在胰腺癌临床诊断中标志物的潜在应用价值。更重要的是为更好地理解“种子与土壤”,即肿瘤微环境的细胞通讯信号传导分子机制提供新的策略和工具,再一次证明蛋白质组学技术(修饰组,分泌蛋白组,PRM)在精准医学研究领域具有重要的应用前景。