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Nature重磅:首次新发现肿瘤脂代谢的可塑性

2019-04-29
中科新生命
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关键词:脂代谢,脂质组,肿瘤,生物标志物

大多数肿瘤具有异常活化的脂质代谢能力,使其能够合成,延长和去饱和脂肪酸,以支持细胞增殖。不饱和脂肪酸的合成需要硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD),并且在之前的研究中发现SCD基因在前列腺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等中有过量表达。然而近期发表在《Nature》上的一篇研究却表明肝癌、肺癌细胞不受SCD抑制影响,还存在可替代途径。

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Evidence for an alternative fatty acid desaturation pathway increasing cancer plasticity

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0904-1

研究结果:

01、不同癌细胞对SCD的依赖程度不一样

研究人员采用SCD抑制剂对肝细胞癌(HUH7)、肺癌(A549和H460)、前列腺癌(DU145) 和乳腺癌(MDA-MB-468和T47D) 细胞系进行处理后,却观察到这些不同的细胞系对SCD抑制剂具有不同程度的敏感性,推测部分SCD非依赖型的癌细胞(肝癌、肺癌)可能存在替代性脂肪酸去饱和途径。

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02、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

研究人员推断这种替代途径会合成不常见的单不饱和脂肪酸,因此对C12~C18的饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸进行过了检测,观察到SCD抑制剂处理后,SCD非依赖型的癌细胞中脂肪酸sapienate(cis-6-C16:1)含量上升。

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03、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

Sapienate是人体皮脂的主要成分,是皮脂细胞代谢的特异性标志物。皮脂腺细胞通过棕榈酸产生sapienate,SCD抑制剂处理后,SCD非依赖性或部分依赖的肝癌、肺癌细胞中sapienate与棕榈酸的比率更高,表明合成sapienate的去饱和酶活性升高。在肝癌异种移植模型、二乙基亚硝胺、基因诱导的肝癌小鼠模型中,同样也发现了SCD抑制剂处理后合成sapienate的去饱和酶活性升高。

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04、癌细胞利用FADS2来合成sapienate

FADS2为皮脂细胞合成sapienate的去饱和酶。癌细胞是否也是利用FADS2来合成sapienate呢?研究人员发现SCD非依赖性或部分依赖的肝癌、肺癌细胞中FADS2基因表达升高,sapienate与棕榈酸的比率上升。FADS2基因在临床肝癌组织和非小细胞肺癌组织中也高表达。体内体外沉默FADS2基因后,sapienate与棕榈酸的比率下降。这些研究表明癌细胞同样也是利用FADS2来合成sapienate。

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05、Sapienate的合成导致癌细胞不依赖于SCD,同时抑制FADS2和SCD有效抑制癌细胞增殖

进一步探究是否是由于Sapienate的合成导致癌细胞不依赖于SCD。对依赖于SCD的MDA-MB-468细胞添加Sapienate或过表达FADS2基因,可恢复细胞的增殖能力,从而不再依赖于SCD。

体内体外实验表明同时抑制FADS2和SCD有效抑制癌细胞增殖:1. 沉默肝癌、肺癌细胞(HUH7、A549)FADS2基因,添加SCD抑制剂,有效抑制了癌细胞的增殖。2. 体内原位肝癌移植实验,同时抑制FADS2和SCD后肿瘤缩小了。

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06、癌细胞延长Sapienate用于合成细胞膜,影响膜的生物流动性和抗过氧化能力

癌细胞合成的脂肪酸通常经过链延长后,用于细胞膜的合成。研究人员发现Sapienate链延长后生成cis-8-octadecenoate。补充Sapienate或抑制SCD会引起SCD非依赖性的癌细胞中cis-8-octadecenoate含量升高,如肝癌、肺癌细胞(HUH7、A549),沉默FADS2基因后,is-8-octadecenoate含量下降。同样,补充cis-8-octadecenoate会恢复SCD依赖性的MDA-MB-468细胞、FADS2敲除细胞的增殖能力。

沉默FADS2基因后引起细胞膜上磷脂组成发生变化,来源于Sapienate的磷脂减少,来源于SCD产物棕榈油酸的磷脂含量升高,导致细胞膜的流动性降低,抗脂质过氧化能力增强。SCD抑制后,变化趋势正好相反。

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07、临床验证:apienate代谢发生在原发性的肺癌和肺癌病人

最后研究人员发现,临床原发性肝癌、肺癌病人癌组织中sapienate与棕榈酸的比率显著高于血浆中sapienate与棕榈酸的比率,也高于癌旁组织。癌组织中sapienate/棕榈酸的比率与棕榈油酸/棕榈酸的比率增加的更明显。表明肝癌、肺癌组织只是特定增加了sapienate合成,而不是普遍增加单不饱和脂肪酸的合成。总之,这些数据提供了证据表明,sapienate代谢发生在原发性肺癌和肺癌病人癌组织中。

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结论

肝癌、肺癌细胞可以利用替代性脂肪酸去饱和途径,它们将棕榈酸去饱和为不寻常的脂肪酸sapienate,以支持增殖过程中的膜生物合成,加深了人们对肿瘤代谢可塑性的认识,将有助于从代谢角度解决癌症问题。同时抑制SCD途径和替代途径,可有效抑制癌细胞增殖,为针对脂肪酸合成途径的抗肿瘤药物提供了新的前进方向。

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小编心得

脂质是细胞膜的重要组成成分。肿瘤细胞的增殖离不开脂肪酸的从头合成。基于脂质组学可以对肿瘤异常的脂代谢进行研究,从而有助于早期生物标志物的发现以及基于脂肪酸合成途径的抗肿瘤药物靶向的发掘。