RAS蛋白可谓是癌症研究中的明星分子，它的突变引发了许多极具侵袭性的肿瘤。几十年来，科学家们都在试图关闭RAS蛋白，虽然付出了很多努力，但始终没有很大的进展。最近，发表在顶级学术期刊《Science》上的文章显示，LZTR1基因能够调控RAS蛋白。
来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。相关研究结果近期发表在Science期刊上。Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination此次文献解读大赛，三组参赛选手对这篇重磅文献进行了解读，在此我们节选各位选手的精彩解读片段，与大家分享： 亮氨酸拉链样转录调节因子1（LZTR1）蛋白，是cullin 3（CUL3）泛素连接酶复合物的衔接子，与人类疾病有关，但其作用机制仍然未知。我们发现小鼠Lztr1单倍体功能不全对Noonan综合征表型有影响，而施万细胞中LZTR1缺失导致细胞去分化和增殖。通过从完整的哺乳动物细胞捕获LZTR1复合物，我们鉴定了鸟苷三磷酸酶RAS作为LZTR1-CUL3复合物的底物。泛素分析显示Lztr1的缺失使赖氨酸-170处的RAS泛素化消失。LZTR1介导的泛素化抑制RAS信号传导通过减弱它与膜的关联。疾病相关的LZTR1突变破坏LZTR1-CUL3复合物形成或与RAS蛋白的相互作用。通过LZTR1介导的泛素化的RAS调节提供了LZTR1在人类疾病中的作用的解释。为了揭示LZTR1的发病机制，我们使用了LZTR1删除鼠标模型。结果表明LZTR1+/ -老鼠概括了人类的一些表现型努南综合征患者。
我们设计了几个LZTR1细胞模型损失，数据表明LZTR1细胞的丧失使雪旺细胞停止了静止和髓鞘化细胞转化为增殖细胞。LZTR1作为cullin 3的基片适配器(CUL3)泛素连接酶复合物(11)。
以LZTR1为诱饵，检测出CUL3, Harvey rat肉瘤病毒癌基因同源性(HRAS)和神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物(NRAS)(图2A)。Co-IP结果表明LZTR1、CUL3和RAS形成复合物。
为了检测LZTR1-CUL3复合物是否可以控制RAS泛素化，我们进行了体外泛素化反应。我们观察到wt-HRAS在LZTR1-CUL3复合物存在下特异性泛素化(图S6A)。LZTR1和CUL3在人胚胎肾(HEK) 293T细胞中的共表达增加了泛素化RAS的数量(图2D和图S6B)。而cullin泛素化抑制剂MLN4924的处理或LZTR1的缺失导致所有标记的RAS蛋白亚型泛素化降低(图S6, C至F)，因此LZTR1- cul3复合物可以促进RAS的泛素化。
RAS泛素化影响RAS mitogenactivated protein kinase (MAPK)信号通路(17)。定量MS分析表明，LZTR1过表达促进RAS的内膜定位，而不依赖于其介导K170泛素化的能力。
研究结果表明，LZTR1介导的RAS在K170上的泛素化调控RAS活性，而RAS活性的失调导致了人类疾病的发生。一项相关研究表明LZTR1失调也会导致耐药性(25)。了解这种非传统的RAS激活机制可能有助于确定哪些患者可能受益于RAS通路抑制剂，并为这些患者提供新的治疗方法。
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2019-09-20
中科新生命
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