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Science重磅研究|揭示LZTR1突变导致一系列人类疾病机制

2019-09-20
中科新生命
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来源:文献解读大赛选手精彩解读

RAS蛋白可谓是癌症研究中的明星分子,它的突变引发了许多极具侵袭性的肿瘤。几十年来,科学家们都在试图关闭RAS蛋白,虽然付出了很多努力,但始终没有很大的进展。最近,发表在顶级学术期刊《Science》上的文章显示,LZTR1基因能够调控RAS蛋白。

来自比利时弗兰德斯生物技术研究所(VIB)和鲁汶大学(KU Leuven)的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。相关研究结果近期发表在Science期刊上。
Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination
Science  IF=41.037
此次文献解读大赛,三组参赛选手对这篇重磅文献进行了解读,在此我们节选各位选手的精彩解读片段,与大家分享: 

No.1

解读者:程懿雪

亮氨酸拉链样转录调节因子1(LZTR1)蛋白,是cullin 3(CUL3)泛素连接酶复合物的衔接子,与人类疾病有关,但其作用机制仍然未知。我们发现小鼠Lztr1单倍体功能不全对Noonan综合征表型有影响,而施万细胞中LZTR1缺失导致细胞去分化和增殖。
通过从完整的哺乳动物细胞捕获LZTR1复合物,我们鉴定了鸟苷三磷酸酶RAS作为LZTR1-CUL3复合物的底物。泛素分析显示Lztr1的缺失使赖氨酸-170处的RAS泛素化消失。LZTR1介导的泛素化抑制RAS信号传导通过减弱它与膜的关联。疾病相关的LZTR1突变破坏LZTR1-CUL3复合物形成或与RAS蛋白的相互作用。通过LZTR1介导的泛素化的RAS调节提供了LZTR1在人类疾病中的作用的解释。

No.2

解读者:侯品品

为了揭示LZTR1的发病机制,我们使用了LZTR1删除鼠标模型。结果表明LZTR1+/ -老鼠概括了人类的一些表现型努南综合征患者。

我们设计了几个LZTR1细胞模型损失,数据表明LZTR1细胞的丧失使雪旺细胞停止了静止和髓鞘化细胞转化为增殖细胞。LZTR1作为cullin 3的基片适配器(CUL3)泛素连接酶复合物(11)。

以LZTR1为诱饵,检测出CUL3, Harvey rat肉瘤病毒癌基因同源性(HRAS)和神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物(NRAS)(图2A)。Co-IP结果表明LZTR1、CUL3和RAS形成复合物。

No.3

解读者:吕佳

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为了检测LZTR1-CUL3复合物是否可以控制RAS泛素化,我们进行了体外泛素化反应。我们观察到wt-HRAS在LZTR1-CUL3复合物存在下特异性泛素化(图S6A)。
LZTR1和CUL3在人胚胎肾(HEK) 293T细胞中的共表达增加了泛素化RAS的数量(图2D和图S6B)。而cullin泛素化抑制剂MLN4924的处理或LZTR1的缺失导致所有标记的RAS蛋白亚型泛素化降低(图S6, C至F),因此LZTR1- cul3复合物可以促进RAS的泛素化。

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泛素化修饰蛋白组学分析

RAS泛素化影响RAS mitogenactivated protein kinase (MAPK)信号通路(17)。定量MS分析表明,LZTR1过表达促进RAS的内膜定位,而不依赖于其介导K170泛素化的能力。

研究结果表明,LZTR1介导的RAS在K170上的泛素化调控RAS活性,而RAS活性的失调导致了人类疾病的发生。一项相关研究表明LZTR1失调也会导致耐药性(25)。了解这种非传统的RAS激活机制可能有助于确定哪些患者可能受益于RAS通路抑制剂,并为这些患者提供新的治疗方法。



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