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CELL/NAT REV CANCER: 肿瘤微环境对肿瘤发生、转移及治疗的影响

2020-04-28
中科新生命
2131

肿瘤细胞、肿瘤相关的成纤维细胞(Cancer Associated Fibroblasts,CAFs)及其周围的组织、免疫细胞、血管、细胞外基质等元素共同形成了“肿瘤微环境”(Tumor Microenvironment,TME)。TME不仅对于认识肿瘤的发生发展和转移等过程有重要意义,而且对于肿瘤的诊断、防治和预后有重要作用,因此肿瘤微环境一直是肿瘤研究的一个关键和核心方向。

2020年权威综述对TME研究领域中CAFs的来源和功能,以及治疗后微环境的重塑进行详细分析和总结。接下来我们来盘点一下大牛们的热点话题!

01 肿瘤相关成纤维细胞CAFs研究进展

肿瘤发展过程中,CAFs和细胞外基质交互调控,促进肿瘤发展和转移。目前肿瘤细胞与CAFs之间的通讯已被广泛研究,CAFs可以分泌大量致癌生长因子促进肿瘤的增殖,比如发表在《Cell》上的“Stromal Microenvironment Shapes the Intratumoral Architecture of Pancreatic Cancer ”中利用磷酸化蛋白质组学技术对CAFs通过分泌TGF-β等激活MAPK和STAT3信号通路,影响胰腺导管癌中具有上皮间质转化(EMT)特性或是增殖特性的细胞比例,从而对瘤内结构进行重塑;《Molecular Cancer》上的“Extracellular vesicles of carcinoma-associated fibroblasts creates a pre-metastatic niche in the lung through activating fibroblasts”文章表明CAFs 外囊泡EV参与了肺转移前的生态位形成。这些结果都说明了分泌蛋白或EV(外泌体)在CAFs和肿瘤细胞间信号传递的重要性。加强CAFs特性的了解有利于后续开发有效的治疗方法。什么是CAFs?它的起源是及功能是哪些?如何分类?我们来pick下CAFs特性相关的热点话题吧!

1.1 CAFs的来源、功能以及分类

《Cell》(IF=36.216   2020年4月16日)

SnapShot: Cancer-Associated Fibroblasts

癌症的发生是癌细胞的内在特性(如突变)和外在变量(如在肿瘤微环境TME中发现的各种其他细胞)决定的。癌相关成纤维细胞(CAFs)是TME的核心成分,不仅可以与癌细胞相互作用,也能够影响TME的其他成分(如细胞外基质和免疫浸润)。组织病理学分析表明,CAFs的含量与不同肿瘤的预后有关,CAFs还可以调节治疗的效果,因此CAFs也可以作为治疗靶点。CAFs主要来源于胰腺和肝脏组织中的成纤维细胞或星状细胞,其他细胞如髓间充质干细胞、脂肪细胞等受肿瘤源性刺激的影响而转化成CAFs。CAFs的作用主要是促进肿瘤发生,然而在某些情况下也可能是抑癌的。目前,CAFs分为分泌和免疫调节产生或收缩和基质产生的CAFs。

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CAFs的来源、功能和分类

1.2 胰腺肿瘤微环境中成纤维细胞的异质性

《CANCER DISCOVERY》(IF=26.37   2020年2月3日)

Fibroblast Heterogeneity in the Pancreatic Tumor Microenvironment

胰腺导管腺癌(PDAC)患者预后很差,CAFs的大量浸润是PDAC的重要特征且已有研究对其促进肿瘤细胞生长、抑制肿瘤微环境内免疫反应以及增强肿瘤细胞转移扩散有很多报道。尽管与胰腺癌相关的大量基质反应早已被认识,但建立这种基质反应的CAFs细胞的功能仍不清楚。进一步了解胰腺CAFs的转录和功能异质性,以及它们对肿瘤的支持和抑制能力,可能有助于开发有效的治疗方法。

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PDAC中CAFs促肿瘤及潜在抑瘤作用研究总结

1.3 TME中癌相关成纤维细胞CAFs 的研究现状以及面临的挑战

《Nature Reviews Cancer》(IF=51.848  2020年1月24日)

A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)通过合成和重塑细胞外基质(ECM)和分泌生长因子来调节肿瘤转移,并影响血管形成、肿瘤力学、药物获取和治疗反应,CAFs具有调节免疫系统的能力。通过改变CAFs的数量、亚型或功能性,可以作为一种改善癌症治疗的途径。但是这一领域的研究面临着许多挑战,包括人们对CAFs起源认识的局限性和CAFs功能的异质性,还因为CAFs可以同时具有促癌和抗肿瘤作用。作者相信在未来10年内,CAFs靶向治疗会大放异彩。

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肿瘤相关成纤维细胞功能及其机制概述

02 肿瘤治疗过程中微环境的重塑

TME涉及的要素众多,关系也比较复杂,其中免疫细胞组成往往会决定其对某种特定疗法的响应,尤其会决定免疫疗法的成败。发表在《Cell》上的“An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”文章利用质谱等技术对73例肾透明细胞癌(ccRCC)和5个健康者的肾脏样本的T细胞和巨噬细胞进行了分析,分别用29种和23种蛋白质的表达情况对巨噬细胞和T细胞进行了分型。该结果可能会找到新的治疗靶点,对个性化诊疗提供分子基础。那么目前在肿瘤治疗过程中需要关注哪些问题,面临的挑战和难题有哪些?我们一起来讨论下相关热点话题。

2.1 放疗后肿瘤细胞中免疫微环境的重塑

《Nature Reviews Cancer》(IF=51.848  2020年3月11日)

Inflammatory microenvironment remodelling by tumour cells after radiotherapy

免疫检查点抑制剂(ICIs)能够克服免疫抑制,激活对肿瘤细胞的有效免疫应答。ICIs治疗使多种实体瘤患者总生存率得到临床意义上的延长,然而对于大多数类型的癌症,目前只有少数患者受益于ICI治疗。放射治疗有免疫刺激作用,已经被人们视为和ICIs联合治疗的有用伙伴。放疗可以杀死癌细胞,同时引起促炎症介质的释放,并增加肿瘤浸润免疫细胞,这种现象通常被称为“热”肿瘤。放疗诱导的肿瘤细胞微核激活胞质核酸传感途径,如环GMP-AMP合酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING),由此产生的炎症信号的传导重塑了肿瘤微环境的免疫环境。同时,辐射可以通过调节新抗原的表达来影响免疫监视。本文强调如何利用这些肿瘤细胞的自主特性来合理地指导放疗与DNA损伤反应(DDR)抑制剂、ICIs的联合治疗。

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放疗后肿瘤微环境中以肿瘤细胞为中心的免疫信号

2.2 利用纳米药物改善癌症免疫治疗

《Nature Reviews Clinical Oncology》(IF=34.106,2020年2月7日)

Improving cancer immunotherapy using nanomedicines: progress, opportunities and challenges

多种纳米治疗已被批准用于癌症患者,但它们对生存的影响不大。免疫治疗也使多发性晚期恶性肿瘤的治疗发生了革命性的变化,然而大多数患者没有从目前可用的免疫疗法中获益,许多患者出现与免疫相关的不良反应。相比之下,纳米药物可以减少但不能消除某些危及生命的毒性的风险。因此,这些治疗手段的结合是一个非常有研究价值的课题。TME是纳米药物和免疫疗法失败的一个主要原因,它不仅限制了药物的传递,而且可能损害疗效,甚至导致药物在TME中积累。巧合的是,破坏纳米药物传输的TME特征也会导致免疫抑制。从这个角度出发,作者描述了TME正常化策略,这些策略有可能同时促进纳米药物的递送和减少TME中的免疫抑制。本文讨论了基于纳米药物的TME正常化和免疫治疗策略的潜力,旨在克服癌症免疫周期的每一步,并提出了一种广泛适用的“最小组合”疗法,能够增加受益于免疫治疗的癌症患者的数量。

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TME表型对免疫治疗反应的影响

盘点到此就告一段落,各位如需获取文献原文,欢迎关注中科新生命公众号,后台回复“综述+姓名+单位+邮箱”,工作人员就会安排发送哦~