4亿脂肪肝患者新希望：FDA唯一一线肝癌用药另辟蹊径 ，有望治疗脂肪肝！

说起多吉美，肝癌患者无人不知无人不晓，它是目前唯一获得FDA批准的一线晚期肝癌用药，主要成分是索拉菲尼。但是，在每天400毫克服用2次的临床标准用量下，索拉菲尼只能延长患者生存率不到3个月，并且经常伴随严重的皮炎、腹泻、体重降低的副作用，往往不能被患者耐受。

近日，武汉大学李红良团队在代谢领域顶级期刊《Cell Metabolism》上发文《Low-Dose Sorafenib Acts as a Mitochondrial Uncoupler and Ameliorates Nonalcoholic Steatohepatitis》猜测：早期、小剂量使用索拉菲尼能不能更高效治疗肝癌，同时减轻副作用呢？他们非常意外地发现，使用不到临床推荐的10%的剂量早期给药，索拉菲尼非常显著地降低了小鼠肝癌发生率，并且没有任何的副作用！更为值得注意的是，索拉菲尼小剂量、早期用药显著抑制了小鼠的非酒精性脂肪肝炎（NASH）的进展，他们进一步在猴子模型上验证了小剂量索拉菲尼高效低毒的治疗NASH的效果。

据调查，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率近年来急剧上升，在我国患病率已经超过了30%，患病人数接近4亿。NAFLD疾病谱包括单纯脂肪肝（NAFL）和NASH，其中NASH已成为肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭等终末期肝病的主要病因。但是，目前对于NASH尚无特殊的治疗措施。据悉，索拉菲尼在临床使用已经超过10年，临床试验也证实了低剂量索拉菲尼无明显毒副作用，李红良团队的这一发现极有潜力推动低剂量索拉菲尼在NASH治疗中的临床转化。

No.1 索拉菲尼治疗NASH的意外发现

由于索拉菲尼在治疗晚期肝癌时剂量大，毒副作用多，研究者尝试优化索拉非尼的治疗策略：即探索低剂量、早期用药是否能安全有效地治疗NASH诱导的肝癌。结果显示，索拉菲尼在15毫克每千克每2天的剂量下（换算成人的剂量是67.5mg／2d，不到临床剂量的10%）可显著降低肿瘤发生率和大小。值得注意的是，除了预期的抑制肿瘤发生外，低剂量索拉菲尼非常显著地抑制NASH的各种病理特征，包括肝脂肪变性、炎症和纤维化，并且没有发现任何肾功能、活动性、食物摄入和血压等副作用。

No.2 与肝癌治疗机制完全不同：索拉菲尼改善NASH是通过AMPK

索拉菲尼最经典的作用机制是抑制多种激酶的激活。但是，传统的索拉菲尼靶向的激酶在治疗NASH中没有任何明显效应。利用磷酸化Label-free蛋白质组学策略，研究者发现，索拉菲尼显著激活了AMPK信号。进一步的研究发现，索拉菲尼通过诱导线粒体解偶联、增强线粒体质子漏来激活AMPK，从而发挥治疗NASH的效果。

转录组与修饰组联合探索潜在作用机制

No.3 索拉菲尼临床转化前景如何？

为进一步探索低剂量索拉菲尼治疗NASH的临床转化潜力，研究者在非人类灵长类动物食蟹猴模型中评估其治疗效果。磁共振成像和组织学分析显示，索拉菲尼治疗组猴子肝气球样变、肝脂肪变性、纤维化和炎症方面明显低于空白对照组。6个月的治疗中，猴子未见明显副作用。转录组学和蛋白质组学的结果更“全景式”地证实了索拉菲尼治疗NASH的效果。

中科新生命十分荣幸地参与了该论文中全息扫描（DIA）蛋白质组及磷酸化修饰蛋白组的检测分析工作。

转录组与蛋白组联合分析讨论分子机制