【五重爆款组学大礼包第四弹】表达与修饰——蛋白质的双面人生
2020-05-28
中科新生命
2026当当当！中科新生命五重爆款组学礼包大优惠第四弹来了！
本款礼包的主角是蛋白质。蛋白质是生命体执行功能的核心分子，而蛋白质的功能与许多因素有关。表达与修饰——是两种最普遍为人所知的影响因素。目前，越来越多深入研究分子机制的文章采用了蛋白质组+磷酸化组的研究方式。所以我们推出本款优惠大礼包，助力更全、更深的分子机制研究。
礼包内容
标记蛋白质组+标记磷酸化蛋白质组；
DIA蛋白质组+DIA磷酸化蛋白质组。
为了让大家能够更得心应手地应用本期礼包，小编为您提炼了近期几篇高分文献的核心内容：蛋白质组+磷酸化组联合的优势是什么呢？
Paper1：
维度更全面，本研究发现昼夜节律变化过程中，前脑突触神经元中的磷酸化修饰变化明显独立于蛋白丰度的变化，且磷酸化水平的平均振幅比蛋白质水平的平均振幅大10倍[1]（图1）。在神经领域，蛋白质修饰的调节往往比表达更重要。
图1. 昼夜节律变化中的蛋白质组与磷酸化组扰动情况
Paper2：
在阿尔茨海默病研究中，差异表达的蛋白分子主要是一些转运蛋白，而差异磷酸化修饰主要发生在微管蛋白Tau上。更为有趣的是，在数百个差异表达和差异磷酸化蛋白中，只有11个蛋白是重合的（图2）。
图2. 阿尔兹海默蛋白质组&磷酸化组表达差异概况
Paper3：
植物里也是如此，拟南芥响应茉莉酸信号的过程中，差异磷酸化主要发生在可变剪接相关功能的蛋白上，进而影响植物防御信号通路上蛋白表达的差异 (图3)。
图3. 拟南芥响应茉莉酸信号的差异表达蛋白及差异磷酸化蛋白对比
小结1：同样作为蛋白质，但是在某些生物学过程中，有的蛋白通过改变表达量，有的蛋白通过改变修饰水平，来共同实现调控目的。
Paper4：
不仅如此，某些蛋白表达或修饰水平的改变，还会影响下游蛋白的表达及修饰。我发现2型糖尿病中，一个关键激酶GSK3会通过影响beta细胞特异性转录因子PDX1的磷酸化修饰来调节胰岛素分泌能力，进一步通过药物抑制GSK3的激酶活性，可以恢复2型糖尿病小鼠胰岛素分泌能力。
图4. GSK3-PDX1轴在胰岛细胞信号调控中起着关键作用
小结2：蛋白表达与蛋白修饰不仅仅是两个独立的调控维度，它们之间还会互相调控，例如激酶与底物的关系。
Paper5：
实际情况下还有一个问题：如果某个蛋白的表达量上调2倍，蛋白上某个修饰肽段的含量也上调2倍，那么最终表型的差异究竟是由于蛋白表达量还是磷酸化修饰起关键作用呢？在关于酵母磷酸化组的研究中，发现约有50%的磷酸化差异是由于蛋白背景变化而引起的。因此针对关注的几个蛋白，进行了针对性的表达量本底校正，从而找出与表型最相关的特异性修饰位点（图5）。但是，如果磷酸化的富集效率不够高，或是磷酸化蛋白组以及蛋白组的检测深度一般，数据的覆盖度比较低，这种情况下用蛋白水平校正会存在一些操作上的难度。
图5.磷酸化修饰水平与蛋白表达水平具体非常高的关联性
Paper6：
高等动植物的研究中，可以重点关注那些蛋白表达无差异，而磷酸化修饰有差异的蛋白及其功能（图2G）。
小结3：同时检测蛋白质组及磷酸化蛋白质组，可以区分表达与修饰各自在表型差异中起到了什么样的作用，以及谁起的作用更大。
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参考文献
[1] Brüning F., Noya S. B., Bange T., et al., Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation. Science, 366(6462), 3617 (2019)
[2] Bai B., Wang X., Li Y., et al., Deep multilayer brain proteomics identifies molecular networks in Alzheimer's Disease progression. Neuron, 105(6), 975 (2020).
[3] Zander M., Lewsey M.G., Clark N.M. et al., Integrated multi-omics framework of the plant response to jasmonic acid. Nat. Plants 6, 290–302 (2020).
[4] Sacco F., Seelig A., Humphrey S.J., et al., Phosphoproteomics reveals the GSK3-PDX1 axis as a key pathogenic signaling node in diabetic islets. Cell Metabolism 29(6), 1422-1432 (2019).
[5] Li J., Paulo J.A., Nusinow D.P., et al., Investigation of proteomic and phosphoproteomic responses to signaling network perturbations reveals functional pathway organizations in yeast.Cell reports 29(7), 2092-2104 (2019).
