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Nat Commun:膳食防癌新突破!补充谷氨酰胺可抑制肿瘤生长

2020-08-31
中科新生命
1995

谷氨酰胺是血清match中最丰富的氨基酸,但一些研究表明,实体瘤,如黑色素瘤、胰腺癌和结肠直肠癌,存在于缺乏谷氨酰胺的微环境中。然而肿瘤细胞在体内适应此营养缺乏的机制以及对于靶向此营养不良微环境的治疗策略的探索仍然不足。

2020年7月,美国加州大学David A. Fruman和Mei Kong研究团队在《Nature Communications》上发表“Dietary glutamine supplementation suppresses epigenetically-activated oncogenic pathways to inhibit melanoma tumour growth ”的研究文章。以转录组学和代谢组学作为研究工具,证实了谷氨酰胺对黑色素瘤生长的体内影响的重要性,提示补充谷氨酰胺可作为一种潜在的饮食干预手段,也显示了针对营养不良的肿瘤微环境开发制定更好的治疗策略具有很高的前景。


研究材料

1、高谷氨酰胺饮食与对照饮食的黑色素瘤PDX小鼠的肿瘤组织

2、小鼠血清

技术方法

RNA-seq,代谢组学,CHIP-seq,免疫组化

实验路线图


研究结论

01

膳食补充谷氨酰胺可以抑制黑色素瘤的生长,提高转基因小鼠存活时间

在皮下注射患者来源的M229细胞的小鼠,转基因诱导成瘤小鼠以及两个具有不同遗传背景的黑色素瘤患者源性异种移植瘤(PDX)模型中进行饮食补充谷氨酰胺实验,均发现与对照组相比,高谷氨酰胺饮食可显著抑制小鼠的肿瘤生长,延长荷瘤小鼠在自发和更有侵袭性的小鼠黑色素瘤模型中的存活时间。此外,在日粮中补充谷氨酰胺可以显著增加肿瘤和血清中的谷氨酰胺浓度。本文还发现,饮用水中补充谷氨酰胺与膳食中摄入谷氨酰胺在阻止黑色素瘤肿瘤生长方面同样有效。

谷氨酰胺的增加足以抑制黑色素瘤的生长


02

谷氨酰胺下调黑色素瘤相关癌基因表达

通过对PDX小鼠的黑色素瘤进行RNA-seq分析,发现在喂食谷氨酰胺补充剂的小鼠组中,主要致癌通路的基因表达发生下调。GSEA分析表明,黑色素瘤致癌通路AKT及ERK通路相关基因主要富集于对照组肿瘤。膳食中添加谷氨酰胺主要通过对黑色素瘤的致癌基因的整体抑制来影响肿瘤生长。

高谷氨酰胺下调黑色素瘤相关致癌基因


03

膳食中的谷氨酰胺增加体内的αKG的含量

通过高分辨代谢组技术(LC-MS)分析肿瘤组织的代谢物,以评估由高谷氨酰胺饮食引起的肿瘤代谢变化。膳食补充谷氨酰胺会导致多种代谢物发生显著变化,特别是谷氨酰胺分解代谢下游的代谢物,包括αKG等。此外对之前报道的与表观遗传相关的代谢物包括SAM、SAH等含量差异进行分析,发现αKG是在膳食补充谷氨酰胺组肿瘤中增加最大。这些结果表明,αKG的显著增加可能介导了肿瘤微环境中谷氨酰胺的增加所导致的转录组变化。

高分辨非靶向代谢组是目前主流的代谢组广谱检测技术,其将色谱预分离技术与高分辨质谱检测相结合,以获取样本中尽可能广泛的、精确的代谢物信息。

膳食谷氨酰胺增加体内αKG


04

高谷氨酰胺降低H3K4me3甲基化

αKG是多种JHDM酶必需的辅助因子,这些酶介导组蛋白H3的去甲基化,从而影响基因的转录调控。对PDX模型及M229异种移植肿瘤的组蛋白免疫印迹证实,在所有肿瘤模型的高谷氨酰胺组均观察到H3K4me3的甲基化水平降低。通过调整谷氨酰胺浓度,外源加入αKG及JIB04,PBIT,GSKJ4等甲基化酶抑制剂等处理,观察对细胞存活的影响,证实了H3K4me3对于谷氨酰胺调控的染色质修饰至关重要。

高谷氨酰胺减少H3K4me3甲基化


05

膳食补充谷氨酰胺可以配合靶向药物治疗

接下来对H3K4me3染色质CHIP-seq分析,进一步确定肿瘤中黑色素瘤致癌基因的下调是否与H3K4me3甲基化水平的降低直接相关。将CHIP-seq的数据与RNA-seq数据进行对比分析,得到51个重叠的参与多种致癌途径基因以及与黑色素瘤相关基因的下调基因。这说明肿瘤微环境中的高谷氨酰胺降低了H3K4me3依赖的转录,并影响了关键的黑色素瘤相关癌基因的表达。而补充谷氨酰胺可以恢复黑色素瘤对BRAF抑制剂PLX4032的敏感性。

膳食补充谷氨酰胺可以配合靶向治疗


小编小结

本研究通过转录组及代谢组学分析膳食补充谷氨酰胺对黑色素瘤的体内影响机制,证实膳食补充谷氨酰胺可通过αKG来抑制H3K4me3甲基化激活的致癌途径来减缓具有不同BRAF状态的黑色素瘤肿瘤的生长。该工作凸显了谷氨酰胺补充剂对黑色素瘤患者的潜在益处。


文章延伸

代谢物处于生命活动的下游,除了揭示表型变化,同样也是功能分子。近年来,科学家陆续发现2-羟戊二酸、琥珀酸、延胡索酸是致癌代谢物,这些致癌代谢物的积累会引发并促进肿瘤的发生,相关研究成果发表在CNS系列期刊。如果前期已经开展过代谢组学研究,接下来各位老师不妨挑选重要的代谢物对其进行功能研究,这也是一类高水平文章的研究思路。







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