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肿瘤分子分型 | Cell最新重磅:精准肿瘤治疗的下一个地平线

2021-04-09
中科新生命
2019

编者按

肿瘤分子分型:通过NGS、蛋白质组等组学技术,对肿瘤进行分子谱的系统描绘,并根据分子特征谱,进行肿瘤的精准分类及精准诊疗研究。

分子分型已成为国家精准医疗战略的重点研究投入方向;也备受CNS顶刊杂志青睐。

为了帮助广大临床研究者了解肿瘤分子分型及诊疗研究的重大前沿进展,我们收集整理了近几年来发表于Cell、Nature、Cancer Cell等顶刊上的,基于蛋白质组及蛋白基因组的肿瘤分子分型相关研究论文。

【肿瘤分子分型专辑】为大家精细解读重磅研究与进展。


【题目】The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment

【通讯单位】:美国国家癌症研究所

【发表时间】:2021年4月

【涉及组学】:蛋白基因组

【文献出处】:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.055


背景

在过去的十年里,人们越来越认识到:没有两个病人的癌症是完全相同的。因此,每种癌症对化疗和放疗等常规治疗可能有不同的反应。癌症治疗的精准治疗方法,即精准肿瘤学,利用个体患者肿瘤的分子特征来评估特定治疗干预的益处或毒性的可能性。


癌症基因组分析的发展和广泛应用,对我们认识一种肿瘤类型中不同肿瘤亚型之间普遍存在的分子异质性产生了重大影响,并已经推动了临床有用的治疗药物的开发。癌症蛋白基因组学(Proteogenomics),即蛋白质组学与基因组学的整合,可以成功地将肿瘤归类到具有致癌机制及针对这些机制的靶向药物做出反应的分子亚型中。在精确癌症医学的愿景下,蛋白基因组图谱将提供癌症患者的分子诊断,这将为最有可能获益的治疗方案提供建议。肿瘤临床蛋白质组研究的国际组织(如CPTAC,Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC)的已有工作,已经为精确肿瘤学的下一个领域——蛋白质组学,奠定了基础。


在这篇形象化的图中,蛋白基因组学在精确肿瘤学中的作用由一位展望未来的癌症患者来说明。他的视野由DNA和RNA山丘(基因组学)和蛋白质云(蛋白质组学)所构成,它们共同代表了克服科学山丘的关键。强烈的阳光体现了基因组学目前对肿瘤学的贡献,为患者肿瘤的多组学分子表征之旅的下一步指明了道路。病人期待着一个更光明的前景,一个基因组和蛋白质组分子诊断被结合到临床试验和病人护理中的前景,一个病人和家人被赋予希望的前景。


主要内容

一、精确肿瘤学 :基因组学和TCGA

没有人类基因组测序的重大成就,精确肿瘤学不会存在。人类基因组计划完成不到三年后,美国国立卫生研究院正式启动了一个先期计划,致力于创建一个癌症相关基因组变化的综合目录——TCGA。TCGA系统地描述了数量空前的注释良好的人类肿瘤样本及其匹配的正常组织(来自33种肿瘤类型的大约11,000个病例),包括9种罕见癌症,产生了癌症研究界继续挖掘的大量数据,以确定可能在致癌表型中起作用的基因组变化。TCGA为理解癌症的起源和原因铺平了新的道路,并提出了所分析的癌症中的驱动基因。此外,它通过将基于证据的肿瘤分类转化为分子定义的分类,改变了诊断前景,这可能使患者的治疗比以前更加精确。这些变化可能最终允许通过对患者治疗进行分层,来开发具有更高成功概率的临床试验。尽管取得了这些进步,但在我们识别基因组变体、将它们与调节元件联系起来,以及理解这些分子异常如何影响人类癌症(将基因组变体与人类表型联系起来)的能力方面,仍然存在连接的鸿沟。


二、精确肿瘤学 :基因组学的空白,应用和临床转化的挑战

即使靶向药物与特定突变匹配良好,也不总是有效的。例如,尽管美国食品和药物管理局批准了多种激酶抑制剂用于治疗各种形式的癌症,但患者之间的反应仍然存在差异,包括当患者具有相同的基因组异常和癌症类型时。在无法有意义地解释基因组特征对特定患者肿瘤生物学的贡献的情况下,医生会发现自己在癌症患者可用的治疗手段方面受到限制。这些距离将精确肿瘤学置于十字路口。


癌症的复杂性意味着仅仅依靠基因组学进行诊断和治疗是不够的,因为许多癌症患者的需求仍然没有得到解决。这是因为虽然基因组学允许我们理解癌症的输入代码(基因),但需要它们的输出代码(蛋白质)来完全捕获肿瘤的信息状态,并提供如何理解和治疗潜在分子病理学的更完整和精确的图像。这是因为蛋白质及其翻译后修饰(PTMs)增加了一个对基因组学隐藏的新的生物学层面,并且是大多数治疗干预的作用位点。癌症蛋白质组(蛋白质和PTMs的数量)对于缩小癌症基因型和癌症表型之间的差距至关重要。


从生物学上来说,整合样本内和样本间的基因组、转录组和蛋白质组数据,可以帮助解释由改变的DNA拷贝数、染色体扩增和缺失事件、表观遗传沉默和microRNA表达的变化直接或间接驱动的蛋白质组活动模式,从而桥接和代表癌症生物学的更完整的画面。此外,蛋白质PTMs的分析,特别是磷酸化,能够检测由基因组变化驱动的信号网络适应。


三、蛋白质基因组学的生物见解

从最近的癌症研究中可以得出几个重要的结论:

(1)RNA表达水平通常不能很好地预测实际的蛋白质水平;

(2)蛋白基因组使得能够更全面地表征信号和调节途径,从而能够洞察在给定肿瘤中哪些途径被激活和失活;

(3)蛋白基因组有助于推定的新抗原;

(4)蛋白基因组有助于优先考虑可能作为致癌驱动因素的基因组畸变

(5)蛋白基因组这种结合的分子信息,可以洞察患者对治疗的反应以及潜在的耐药性或毒性机制。一旦理解了基因组和蛋白质组的相互作用,这一基础就有可能将靶向抑制剂的使用扩展到表观遗传激活的信号通路,以预测治疗结果并设计新的药物组合。


四、在临床试验和药物开发中实施蛋白基因组的机遇和挑战

蛋白基因组正在成为临床环境中的一门新学科,因为它有潜力填补单一组学方法存在的临床空白。虽然用于进行蛋白基因组学的个别方法在研究环境中得到很好的验证,但它们面临着几个挑战:这些挑战中最突出的是需要活检规模解决小量样本来进行蛋白质组学表征;能够满足临床实验室要求和蛋白质组学测量的监管考虑;以及需要有效的合作和涉及大型数据集的数据共享,同时保持公众对这些数据集的访问。


五、未来方向:精确肿瘤学的下一个地平线

在这种情况下,精确肿瘤学的未来将取决于技术进步:

(1)包括组织采集技术的持续改进。随着质谱和信息技术的进步,将允许对临床癌症活检标本进行更快速、定量的全面蛋白质组学检查。同样重要的是提高在治疗前后测量肿瘤活检中各种PTMs的能力。在治疗过程中获得的连续蛋白基因组学数据有望揭示药物作用和细胞对治疗的反应/抗性的机制,这在任何其他方法中都很难获得。对这些治疗相关分子变化的定量评估也有可能加速癌症联合治疗的发展。

(2)另一个重要的领域是以单细胞分辨率定量分析蛋白质网络的能力,以帮助理解肿瘤中普遍存在的分子异质性,以及肿瘤内不同细胞类型与其微环境之间的特殊相互作用。

(3)通过人工智能(AI)和机器学习(ML)技术将成像数据(组织病理学和放射学)与分子数据(基因组学和蛋白质组学)连接起来,以快速分析大型数据集,将在精确肿瘤学中发挥重要作用。这包括确定可能决定癌症存在和/或类型的潜在生物标志物(诊断),提供对患者有或没有标准治疗的总体结果的洞察(预后),或确定患者最有可能受益于哪种治疗(预测)。


随着蛋白基因组学细化癌症组织学亚型的亚分类,癌症生物学家将把注意力集中在调节每种分子亚型中恶性肿瘤的基本驱动因素的方法上。随着药物的开发,其作用机制应该在特定分子亚型的背景下得到更清楚的理解。然而,为了充分利用这些进步并利用精确肿瘤学的潜力,我们需要将分子肿瘤表征的实施推广到临床试验中。这种推进患者护理的方法在2019年3月得到了强调,当时美国食品和药物管理局发布了一份行业指导文件,题为“支持人类药物和生物产品有效性证明的临床试验富集策略”,该文件提供了基于临床实验室测试和基因组或蛋白质组因素针对患者群体进行治疗的方法。该指南是美国食品和药物管理局努力的一部分,旨在帮助扩大这些方法的使用,并促进创新富集战略的发展,同时推进科学。


总结

精确肿瘤学将在未来十年继续发展。对来自所有主要癌症类型的数千个肿瘤的癌症基因组学数据的广泛分析促进了现代医学中癌症的分子分类,以指导患者的精确肿瘤学方法。基因组学应该并且正在成为精准医学临床试验和患者护理的重要组成部分,包括治疗前和复发时肿瘤活检和/或血液的遗传数据,以将肿瘤归入癌症的分子亚型,并检测肿瘤亚克隆的生长。这种使用肿瘤活检或血液样本对患者恶性肿瘤分子特征进行纵向评估的方法将加深我们对基因型-表型相关性以及治疗敏感性和耐药性机制的了解。然而,目前,单独的基因组数据并不总能对患者的预后或治疗提供足够的见解。因此,其他形式的分子数据必须结合基因组学来考虑,以加深我们对癌症的理解并改善患者护理。


通过蛋白基因组学方法来了解更多关于患者及其肿瘤的分子组成,将有助于确定潜在的可操作的治疗分子靶点。然后将有可能研究分子发现和癌症治疗结果之间的关系,并加速具有预后和预测价值的生物标志物的新临床试验。预计蛋白基因组学直接整合到临床试验和患者护理的结构中,以及跨学科合作、数据共享和患者参与,将有助于识别对可用治疗反应良好或不良的癌症亚型,从而促进良性循环,开发针对难治性癌症亚型的脆弱性和耐药机制的新药和方案。精确肿瘤学的这一新领域将改变我们对患者和治疗的看法——不仅针对不同类型的癌症,还可能针对许多其他疾病。