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Cell | 肠道菌群与肿瘤免疫这对CP又登顶刊了,这次的主角是谁?

2021-08-26
中科新生命
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◆ 背景

已经有大量的研究表明——肠道菌群可以调控宿主免疫系统,从而影响肿瘤的发展、转移以及治理效果。然而,肠道菌群究竟如何调控免疫系统?这其中仍然存在许多未知的信息。2021817日,来自美国康奈尔大学的Gregory F. Sonnenberg团队在《Cell 》上发表了题为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer的研究成果,为人们系统展示了一位新主角——ILC3在肠道菌群系统免疫中发挥的重要作用。

固有淋巴细胞 (innate lymphoid cells, ILCs) 是一类新发现的固有免疫细胞,它们通过直接作用或间接分泌免疫因子等方式,与皮肤、粘膜等共同组成免疫系统的第一道防线。在肠道中,它们常常与微生物群落互作或改变微环境来维持机体稳态。其中,ILC3TH17的天然对应分子,它通过产生免疫因子(如IL-17IL-22等)产生与微生物的相互调节作用。同时,ILC3也可以与T细胞的直接发生相互作用起到免疫调节作用。因此,研究人员猜测ILC3在肿瘤免疫中同样发挥重要作用。 

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◆ 主要研究成果

1)人和小鼠中结直肠肿瘤(CRC)微环境中的ILC3的变化

研究人员首先比较了人和小鼠CRC组织中的ILC组成及基因表达变化。通过流式细胞分选,发现在肿瘤组织中ILC3的数量减少。

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肿瘤与正常组织中ILC细胞亚类比较

接着,研究人员纯化了组织中的ILC3细胞进行转录组测序,发现肿瘤浸润的ILC3表现出ILC1相关基因及ILC1过渡标志物的显著增加,ILC3相关标记物逐渐减少,证明ILC3正在向ILC1表型过渡。同时CRCILC3的转录特性也发生了改变,NKp44+ ILC3NKp46+ ILC3等亚型的细胞数显著降低,且肿瘤中大部分的ILC3细胞不再表达RORγt蛋白。这些结果都说明了肿瘤微环境中ILC3的数量与表达特性与正常组织中具有显著差异。

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肿瘤组织中ILC3细胞基因及蛋白表达变化

2ILC3对肿瘤发展及免疫治疗效果的影响

已有报道,ILC3可以通过主要组织相容性复合物IIMHCII)直接相互作用限制TH17细胞和肠道炎症。因此,研究人员构建了ILC3特异性MHCII缺失(MHCIIΔILC3)的CRC模型小鼠,结果发现MHCIIΔILC3小鼠结肠中的TH1T-bet+ CD8 T细胞显著减少,肿瘤侵袭性评分增加,免疫治疗效果降低。

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ILC3特异性MHCII缺失后的肿瘤免疫变化

3ILC3对免疫的调控依赖于肠道菌群

由于ILC3的直接相互作用对象是TH17细胞,它如何调控TH1型免疫以及肿瘤发展的整体免疫调控机制扔需进一步深入挖掘。之前已有报导,特定的肠道菌群能够促进TH1细胞和CD8+T细胞产生。因此作者推测ILC3对系统免疫的调控同样依赖于肠道菌群。

首先,作者观察了ILC3失衡是否会对肠道菌群产生影响。通过回输MHCIIΔILC3小鼠的T细胞,发现与回输正常小鼠T细胞的肠道菌群组成具有显著差异。进一步通过粪菌移植也证实,肠道菌群会对TH1T-bet+ CD8 T细胞数量以及肿瘤免疫治疗效果造成显著影响。

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回输T细胞的肠道菌群变化及FMT后免疫细胞数量差异

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肠道菌群对肿瘤免疫治疗效果的影响

为了进一步确定肠道菌群在其中发挥的作用,作者采用了另一群肠道免疫失调的肠道菌群——肠易激综合症(IBD)来源的粪菌进行了移植实验。结果发现,接受IBD患者粪菌移植的小鼠,不仅在ILC3细胞,T细胞数量上呈现与表现出与MHCII敲除相同的趋势,同时也对PD-1免疫治疗的显著耐药性。

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IBD来源粪菌移植肿瘤发展及免疫治疗效果变化

◆ 编者小结

1)本研究重点针对肠道菌群与系统免疫之间尚不完全清晰的调控机制,通过极富逻辑性的实验设计与16s、转录组测序等系统生物学研究手段,揭示了ILC3在肠道菌群免疫中发挥的关键作用——ILC3T细胞之间稳态对于塑造健康的肠道菌群,从而维持TH1型免疫、提高肿瘤免疫治疗效果来说是必需的,为进一步研究干预治疗方法提供了新思路。

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ILC3依赖于肠道菌群的1型免疫调控机制示意图

2)正如作者在“Limitations of the study”中提到,本研究略显不足的地方在于只研究了ILC3对个别几种T细胞的调控作用,但对整体T细胞或宿主免疫的响应没有做更深入的探讨。如果要实现针对免疫细胞亚群更深入地研究,系统阐述ILC3及肠道菌群是如何影响免疫,单细胞转录组测序是目前最合适的技术手段之一(Deeper analyses with single-cell RNA-sequencing would comprehensively define the evolution of every T cell compartments during homeostasis, cancer, and treatment with immunotherapy)。