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【珍藏综述】| 一文读懂,令人着迷的“肠-脑轴”

2021-12-27
中科新生命
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越来越多的证据表明:神经及精神类疾病的发生与肠道微生物失调密切相关。在神经精神疾病的个体中,微生物群落组成、多样性和分布特征往往会发生极大改变。然而,肠道微生物群导致神经精神疾病的深层次机制在很大程度上仍然未知。

近期,来自吉林大学第二附属医院的崔然吉教授课题组,在Pharmacological Research上发表了一篇题为Gut Microbiota and Neuropsychiatric Disorders: Implications for Neuroendocrine-Immune Regulation的综述。在这篇综述中,研究人员总结了肠道微生物群在神经精神疾病,尤其是情绪障碍和神经发育障碍中的作用的临床和临床前证据,阐述了肠道微生物群参与神经内分泌免疫调节的潜在机制,并提供对神经精神疾病生理机制的全面理解

1. 免疫因子通过调节神经炎症影响神经系统疾病发展

临床数据表明,神经精神疾病通常与炎症状态下的疾病行为共病,据报道,情绪障碍患者常伴有较高水平的 IL-1β、IL-6 、TNF-α和促炎细胞因子,先天免疫系统的激活和反应程度与情绪障碍的易感性有关。在病理或炎症条件下,血脑屏障 (BBB) 完整性被破坏,循环细胞因子更容易进入大脑,与免疫细胞相互作用,进一步推动神经炎症的进程。而神经胶质细胞是神经炎症的关键调节剂。其中,小胶质细胞和星形胶质细胞之间复杂的串扰在应激诱导的神经精神疾病中发挥神经免疫调节。外周促炎细胞因子进入大脑并激活小胶质细胞和星形胶质细胞,根据应激持续时间和神经系统疾病的发展进程两种细胞发挥着两种不同的作用,急性和短期应激诱导免疫保护和抗炎作用,慢性和长期应激产生免疫抑制和神经炎症的发展。


2. 内分泌激素调节神经系统疾病发展

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)是一个成熟的应激调节系统,可以通过有节奏地分泌应激激素来调节应激反应。下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRF),这些多肽激素通过血液,经由垂体束中的门脉系统运输到垂体前叶。在垂体前叶,CRF刺激促皮质激素细胞释放储存促肾上腺皮质激素(ACTH)。ACTH通过血液到达肾上腺的皮质区域,促进肾上腺迅速合成皮质激素(GC),如:利用胆固醇合成皮质醇。皮质醇是一种主要的应激激素,可以作用于大脑。而下丘脑可以感知GC循环水平升高,从而以负反馈方式下调CRF的分泌。

下丘脑神经元感知 HPA 轴反应并通过释放神经肽和神经调节剂或直接投射到与情绪相关的其他大脑区域来调节神经元活动,大量动物和人类证据表明,神经精神疾病与过度激活的 HPA 轴和应激激素分泌有关,而抑制 HPA 轴过度激活具有抗神经精神疾病的作用。


3. 肠道微生物与神经精神疾病发生具有密切关联

临床证据广泛表明,功能性肠道症状和神经精神疾病的共病率很高,如下表所示,文章总结了神经精神疾病中有关肠道微生物群变化的临床证据,结果表明,情绪障碍患者和神经发育障碍患者粪便样本微生物群α多样性显著降低。临床前研究表明,将这些患者的粪便微生物群移植到无菌大鼠身上,可以诱导神经精神疾病的行为和生理特征,这表明肠道微生物群在神经精神疾病中起着关键作用。


4. 肠道微生物通过神经内分泌--免疫调节发挥调节神经精神疾病作用

近年来提出的肠-脑轴概念,指出肠道菌群与大脑中枢神经系统之间进行着双向调节。越来越多的研究表明,肠道微生物可通过直接(如,迷走神经)和间接(如,SCFAs、细胞因子和关键的膳食氨基酸,如色氨酸)途径将信息传递给大脑。

一方面,分布在肠道上皮细胞中的感觉迷走神经传入末梢可以感知肠道微生物并将信号传递给大脑;另一方面,菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,色氨酸、细胞因子、神经活性物质等,释放血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障(BBB)的相互作用,改变BBB完整性,并穿过BBB以影响脑功能。


文章最后从免疫调节途径和神经内分泌途径总结了无菌啮齿动物模型中的精神病行为和神经生理学改变。免疫调节途径研究结果显示,与无特定病原体小鼠相比,无菌小鼠的肠道粘液层更薄、更易渗透,通过微生物定植后可以使这些生理变化正常化。而由于肠道微生物缺失引起的肠道免疫稳态受损可能会引发胃肠道的异常炎症状态,并进一步引发外周炎症事件。此时,外周细胞因子可以通过激活的迷走神经将信号传输到大脑,迷走神经传入的额外刺激或损伤会影响小胶质细胞的激活状态。这些结果表明,肠道微生物群可能通过与炎症相关的信号与大脑联系起来,并且由迷走神经传入介导,而抑制肠道菌群失调可以维持肠道稳态并改善小胶质细胞介导的神经炎症和行为障碍。

在神经内分泌调节途径中,无菌动物的遗传证据表明,无菌小鼠表现出更高的应激激素增量和过度的 HPA 应激反应,肠道微生物群可以通过调节参与 GC受体途径的基因(stat5a等)的表达来调节 HPA 轴反应,缓解神经精神疾病的异常行为。

其中,神经免疫调节和神经内分泌调节之间存在广泛的串扰调节。如,循环细胞因子可以进入中枢神经系统并激活位于下丘脑的神经元,随后刺激 CRF 的分泌并导致由此产生的 HPA 激活。反过来,GCs 是众所周知的免疫抑制介质,可以减少免疫细胞的抗炎调节。以上这些研究都证明了肠道微生物通过神经内分泌--免疫调节发挥调节神经精神疾病作用。


综上,肠道微生物在整个生命周期中对宿主生理和行为表型都有广泛的影响。其中,免疫是肠道微生物调控包括神经系统在内的各个生理系统(如肠-心轴、肠-肺轴、肠-肝轴等等)的核心枢纽之一。针对该研究热点,【中科新生命】重磅推出了高通量系统免疫多组学研究策略,拟结合前沿的技术和组学研究策略,从系统免疫出发,全方位揭示肠道微生物在神经精神疾病中的重要作用。