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Nature丨单细胞转录组测序技术揭示肥胖能导致免疫系统性疾病的进展

2022-05-20
中科新生命
1603

现代社会,熬夜、喝酒、暴饮暴食和久坐不动等不良的饮食和生活习惯成为很多人的常态,这导致了肥胖问题愈加突出。更重要的是,肥胖不仅仅会给生活带来不便,同时还会增加许多疾病的患病风险。

来自美国格拉德斯通研究所、沙克生物学研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在Nature期刊上发表标题为“Obesity alters pathology and treatment response in inflammatory disease”的研究成果。在这项研究中,作者利用scRNA-seq结合常规转录组测序等技术,揭示了肥胖对过敏和哮喘等免疫性疾病的影响,并提出了一种针对肥胖引起的免疫失调的潜在治疗方法。


研究材料

特应性皮炎(AD)小鼠,PPARγ缺陷型小鼠,人过敏性疾病患者队列数据

技术路线
· 步骤1:单细胞解析肥胖对特应性皮炎及治疗效果的影响;
· 步骤2:单细胞发现PPARγ转录因子可以影响炎症类型的转变;
· 步骤3:PPARγ激活药物(罗格列酮)对小鼠炎症及治疗效果的影响;
· 步骤4:人过敏性疾病患者队列数据分析。

研究结果

1. 单细胞解析肥胖促进特应性皮炎(AD)的进展以及对治疗的抑制作用

肥胖实际上是一种慢性炎症状态,会以多种方式改变免疫系统,为了探究肥胖是如何影响特应性皮炎的。作者设计了喂食脂肪食物,诱发特应性皮炎的模型小鼠。通过对肥胖小鼠和瘦小鼠体内活跃的免疫细胞和免疫分子的检测,发现了3种辅助性T细胞:TH1、TH2和TH17。特应性皮炎(AD)被认为是一种典型的TH2型疾病,但作者发现,在肥胖AD小鼠中反而是TH17细胞为主导。除此之外,作者还发现肥胖AD小鼠中出现免疫浸润。这意味着肥胖改变了小鼠的特应性皮炎类型,使之更为严重。为了进一步探究对正常个体有效的免疫药物抗IL-4/IL-13的TH2抑制剂对肥胖个体是否有效,治疗肥胖AD小鼠后,不仅没有缓解症状,反而还加剧了疾病程度。


图1 肥胖对小鼠炎症类型和治疗效果的影响

2. 单细胞发现PPARγ转录因子维持TH2细胞主导炎症的竞争力

为了验证PPARγ转录因子对炎症类型转变的影响,作者使用Chip-seq技术并结合scRNA-seq数据分析,探究了PPARγ在肥胖和瘦小鼠中相关的基因表达的差异性。与瘦小鼠相应亚群相比,肥胖小鼠的TH2细胞中的PPARγ基因表达量降低;而TH17细胞中的PPARγ的基因表达量没有变化。接着,作者对T细胞特异性PPARγ缺陷小鼠(PPARγ-TKO)诱发AD反应后,发现PPARγ-TKO瘦鼠与肥胖AD小鼠的症状相似,并且所有TH亚型细胞都普遍增加,还丧失了TH2细胞的主导型。在使用抗IL-4/IL-13治疗PPARγ-TKO瘦鼠后,加重了AD的严重程度,并伴随着免疫浸润。这些结果均有力证明了PPARγ在炎症激发期间对TH2型炎症的维持作用。


图2 PPAR-γ对TH2型炎症的维持作用

3. 罗格列酮增强了TH2主导的免疫反应,改善了免疫治疗效果

接下来,作者使用罗格列酮(一类有效的PPARγ激活药物)治疗肥胖小鼠和PPARγ-TKO,再诱发AD反应;结果发现罗格列酮显著降低了肥胖小鼠AD的严重程度,但适度增加了PPARγ-TKO的疾病程度。为了探究罗格列酮对AD小鼠的影响,作者利用scRNA-seq分析肥胖小鼠和PPARγ-TKO在使用罗格列酮治疗前后病变Tconv细胞状态分布的差异。结果发现使用罗格列酮后,在肥胖小鼠中,CD4+T细胞群似乎转变成了TH2细胞群;而在PPARγ-TKO只有部分细胞群发生了转变。此外罗格列酮还显著降低了肥胖小鼠中的TH17细胞群数量,并增加了TH2和TH17中PPARγ的活性,从而抑制TH17分化。使用罗格列酮治疗肥胖AD小鼠,不能改善疾病严重程度;但使用抗IL-4/IL-13治疗经罗格列酮处理后的肥胖AD小鼠,可以改善疾病的严重程度。这说明罗格列酮可以增强肥胖AD小鼠TH2主导的免疫反应,减少免疫失调,改善免疫治疗的效果。


图3 罗格列酮对小鼠炎症和免疫治疗效果的影响

4. 肥胖导致过敏性疾病患者炎症类型发生转变

为研究患者中是否也会出现炎症转变的现象,作者分析了来自人过敏性疾病患者队列数据:包括59名特应性皮炎患者和数百名哮喘患者(哮喘是另一种与免疫系统反应类似的疾病)。结果表明,肥胖患者出现了炎症转变,患有TH17炎症的可能性增大。总的来说,在人类和小鼠中,肥胖会导致炎症类型的转变,从而导致病理程度发生变化,进一步降低TH2相关炎症的免疫疗法的有效性。


图4 肥胖对过敏性疾病患者的影响

小编小结

这项研究结果表明,肥胖会改变患者的免疫系统,从而影响免疫药物的治疗效果。同时,该研究也指出,将针对TH2炎症的治疗方法与PPAR-γ激活药物(如罗格列酮)相结合,可以治疗患有特应性皮炎(AD)的肥胖小鼠,这提供了一种新的潜在临床治疗方案和新思路。

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