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CMI/NC/MOL CELL等期刊7连发!一文get2024棕榈酰化在免疫&炎症方向的高分成果

2024-11-28
中科新生命
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S-棕榈酰化(简称棕榈酰化)是一种可逆的蛋白质翻译后修饰。这种特别的脂质修饰对于调节蛋白质的各种特性至关重要,包括它们的亚细胞定位、蛋白-蛋白互作、稳定性和信号转导活性等。越来越多的人发现棕榈酰化和脱棕榈酰化的动力学改变与一系列人类疾病有关,如癌症、代谢性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病等。

中科新生命奥斯卡DIA棕榈酰化组学,打破桎梏,实现真正在修饰位点水平的高深度检测,助力研究者从棕榈酰化角度开展研究!

之前我们分享过2024年肿瘤棕榈酰化研究方向的重磅成果,本期我们继续分享2024年棕榈酰化在免疫和炎症方面的多篇重要成果!

 

 

 

文章1(IF:21.8)

核心转录因子Foxp3的棕榈酰化调控调节性T细胞(Treg)的功能

 

调节性T细胞(Treg)在维持体内免疫稳态和防止过度免疫反应中起着关键作用。Foxp3是Treg发育和功能的核心转录因子,其活性受到翻译后修饰的调控。该研究首次揭示了Foxp3是棕榈酰化的,并且此过程由多个DHHC棕榈酰基转移酶(修饰酶,Writer蛋白)催化,包括DHHC2、DHHC3、DHHC7、DHHC13、DHHC17、DHHC19和DHHC23。进一步的实验表明,DHHC2在Treg中的表达水平显著高于CD4+Foxp3-T细胞。小鼠模型中的进一步检测发现,DHHC2的缺失显著降低了外周免疫器官(脾脏和淋巴结)以及肿瘤微环境中Treg细胞核内Foxp3蛋白的含量,并增强了肿瘤浸润性CD8+T细胞的杀伤功能,从而抑制肿瘤的生长。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-024-01166-6

 

 

文章2(IF:14.7)

棕榈酰化调节小鼠Toll样受体TLR9信号传导和系统性自身免疫

 

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病,严重危害人类健康。该研究首次从棕榈酰化-去棕榈酰化循环调控的角度揭示了Toll样受体9(TLR9)在系统性红斑狼疮发病中的复杂作用,为该病的精准治疗提供了新的研究方向。结果显示,一个去棕榈酰化的酶PPT1(去修饰酶,Eraser蛋白)通过去除溶酶体中TLR9上的S-棕榈酰化来调节全身自身免疫。PPT1促进浆细胞样树突状细胞(pDC)分泌IFNα和巨噬细胞分泌TNF。抑制PPT1可降低抗核抗体水平,减轻B6 Sle1yaa小鼠肾炎。在健康志愿者和SLE患者的试验中,PPT1抑制剂HDSF可在体外减少IFNα的产生。机制上,Toll样受体9(TLR9)的C258和C265位点被S-棕榈酰化。棕榈酰基转移酶DHHC3(修饰酶,Writer蛋白)在高尔基体中棕榈酰化TLR9,并调节TLR9向核内体的运输。随后PPT1的去棕榈酰化促进了TLR9从UNC93B1(一种内质网驻留蛋白)的释放。总体,该研究揭示了棕榈酰化-去棕榈酰化循环调控的TLR9反应和自身免疫。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-43650-z

 

 

文章3(IF:14.5)

连续棕榈酰化和磷酸化协调NLRP3膜运输和炎性小体激活

 

NLRP3炎性小体的激活与多种疾病密切相关,是多种刺激下细胞因子分泌和细胞焦亡所必需的。受到刺激后,NLRP3经历亚细胞膜运输和构象重排,为炎症小体在微管组织中心(MTOC)的组装做好准备。研究阐明了这些有序过程背后由棕榈酰化和磷酸化协调参与的机制。具体来说,NLRP3的两个位点在棕榈酰基转移酶zDHHC1(修饰酶,Writer蛋白)的催化下发生棕榈酰化,促进其在亚细胞膜之间的运输,包括线粒体、反面高尔基网(TGN)和核内体。这种动态运输最终导致NLRP3定位到微管组织中心(MTOC),其中LATS1/2在启动期间被预先招募到MTOC,使NLRP3磷酸化,进一步促进其与激酶NEK7的相互作用,最终导致NLRP3完全激活。Zdhhc1缺失可以减轻LPS诱导的炎症,并保护小鼠免于死亡。

原文链接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00633-6

 

NLRP3炎性小体在遗传突变引起的自身炎症性疾病中失调,并参与多种慢性炎症性疾病的发病机制。除以上研究成果外,今年在Cell Reports(IF=7.5)上还发表了多篇NLRP3棕榈酰化的研究成果:

(1)2024年4月:ZDHHC7催化的NLRP3 C126棕榈酰化促进炎性小体激活

NLRP3 Cys126 palmitoylation by ZDHHC7 promotes inflammasome activation 

主要结论:NLRP3 Cys126可以在巨噬细胞中被棕榈酰基转移酶ZDHHC7棕榈酰化,该修饰对于NLRP3在反面高尔基网的定位及招募接头蛋白ASC是很重要的,继而促进炎性小体的组装,加速体内内毒素休克和腹膜炎的炎症反应。

原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00398-X

(2)2024年7月:脂肪酸合成通过NLRP3棕榈酰化促进炎性小体激活

Fatty acid synthesis promotes inflammasome activation through NLRP3 palmitoylation

主要结论:该研究证明,FASN(脂肪酸合成酶)依赖性的NLRP3棕榈酰化是炎性小体激活的先决条件。NLRP3 Cys898的棕榈酰化使NLRP3能够转运到TGN38(反面高尔基网整合膜蛋白38)阳性区室,从而允许炎症小体的组装和激活。

原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00845-3

(3)2024年8月:FDA批准的双硫仑通过调节NLRP3棕榈酰化抑制NLRP3炎性小体

FDA-approved disulfiram inhibits the NLRP3 inflammasome by regulating NLRP3 palmitoylation

主要结论:该研究发现一种FDA批准的药物双硫仑(disulfiram)可以特异性抑制NLRP3炎性小体,而非NLRC4或AIM2炎性小体。机制上,双硫胺是抑制了NLRP3定位到反面高尔基网和炎性小体激活所必需的C126棕榈酰化。该研究为使用FDA批准的安全药物治疗NLRP3相关炎症性疾病提供了理论依据。

原文链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00959-8

 

 

文章4(IF:9.4)

MAVS的棕榈酰化促进其在线粒体外膜上聚集及抗病毒先天免疫

 

该研究探索了S-棕榈酰化在抗RNA病毒免疫中的作用。接头蛋白MAVS在病毒RNA感应RIG-I样受体的激活下形成功能必需的朊病毒样聚集体。该研究发现MAVS,一个C末端尾巴锚定的线粒体外膜蛋白,在Cys508位点被ZDHHC7(棕榈酰化修饰酶,Writer蛋白)催化发生S-棕榈酰化,Cys508是一个靠近尾巴锚定跨膜螺旋的残基。静息状态下MAVS的线粒体定位主要依赖于其跨膜尾锚定区域,不受Cys508 S-棕榈酰化调控。然而,在病毒感染后,MAVS的S-棕榈酰化稳定了其在线粒体外膜上的聚集,从而促进了抗病毒信号的后续传导。进一步研究发现,抑制MAVS的S-棕榈酰化增加了宿主对RNA病毒感染的易感性,突出了S-棕榈酰化在抗病毒先天免疫中的重要性。此外,该研究还提示ZDHHC7是MAVS相关自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2403392121

以上研究结果说明了棕榈酰化修饰在炎症及免疫中的重要作用,也提示了通过靶向棕榈酰化作用轴的潜在治疗机会。

棕榈酰化的修饰酶和去修饰酶已基本明确,这也很大程度上便利了从棕榈酰化调控角度入手进行研究。中科新生命【奥斯卡DIA棕榈酰化】打破研究桎梏,实现样本中棕榈酰化位点的高深度定性定量检测。感兴趣的老师欢迎拨打客服电话021-5466 5263/400-066-6761或联系当地销售进行咨询。

 

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