修饰新势力！4大新修饰组学破卷来袭，重燃科研创新力！

蛋白翻译后修饰（PTM）指蛋白氨基酸残基上发生的共价化学修饰。它通过改变蛋白质构象、活性、定位、互作及降解等影响蛋白质功能，是信号转导、细胞周期、免疫应答等各类生命过程的重要机制。因此，蛋白翻译后修饰研究是医学和生命科学研究中重要的一个切入口。

基于修饰肽段富集+质谱检测的高通量修饰组学技术是一次性发现成千上万个和生理病理相关的修饰位点的高效手段。目前，磷酸化、乙酰化、泛素化、乳酸化、糖基化等常见修饰已有成熟的组学技术支撑研究；但更多修饰因自身修饰基团的物理化学特性等限制，尚未发展出成熟的高通量修饰组学检测技术，只能局限于单个蛋白的修饰研究，进而导致研究者难以从更宏观的视角对这些修饰开展系统性探究。

中科新生命与独家战略合作伙伴杭州微米生物精诚合作，成功开发了针对犹素化、酪氨酸硝基化、赖氨酸亮氨酰化、D-乳酸化的修饰组学产品，通过高特异性抗体富集目标修饰肽段+Astral高分辨质谱检测，实现对样本中目标修饰位点的高深度检测，修饰位点检出突破2000！

其中，针对犹素化、酪氨酸硝基化、赖氨酸亮氨酰化的修饰组学服务为全球首发！

这些修饰组学服务的推出，将为研究者提供更高效的研究手段，打开蛋白质翻译后修饰研究更广阔的天地！

图1 修饰组学实验及分析流程

01

犹素化又被称为UFM1修饰，该修饰是在酶的作用下，将犹素分子（UFM1）共价连接到底物蛋白质赖氨酸残基上。参与修饰的酶为E1 UFM1-激活酶 UBA5、E2 UFM1-结合酶UFC1和E3 UFM1-连接酶UFL1。犹素化是一种可逆修饰，去犹素化过程由去修饰酶UFSP蛋白催化。由于UFM1和泛素分子在三维结构上高度相似，且都由E1-E2-E3构成的酶系统催化发生，因此是一种类泛素化修饰^[1]。

犹素化已知在多种生理过程中发挥作用，包括蛋白质稳态、DNA损伤反应（DDR）、内质网（ER）应激反应、调节自噬功能和影响免疫反应。还有证据表明其参与线粒体和核糖体相关的蛋白质质量控制。在肿瘤、炎症及免疫响应、神经退行性疾病、神经发育障碍都有犹素化参与调控的身影。其中多篇研究报道了犹素化通过影响泛素化介导的降解来影响蛋白质稳定性的机制^[1]。 

图2 左-犹素化发生机制；右-犹素化与生理过程/疾病

02

酪氨酸硝基化是一种氧化性翻译后修饰。它在体内主要由一氧化氮衍生的活性氮（RNS）介导，包括过氧亚硝酸（ONOO^-）和二氧化氮（NO₂）。因此，酪氨酸硝基化是一种和氧化还原稳态密切相关的蛋白翻译后修饰类型^[2,3] 。酪氨酸硝基化通过改变蛋白带电荷、蛋白质构象、相互作用、稳定性及阻断磷酸化（与酪氨酸磷酸化竞争）等影响蛋白质功能。目前已在心血管疾病、神经退行性疾病、肿瘤等疾病中报道了酪氨酸硝基化参与的疾病调控。

此外，硝基化酪氨酸（3-NT）是一种氧化应激和硝化应激的特异性标志物，在多种疾病中发现了3-NT的升高，如心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等，并被视为潜在的疾病生物标志物。

图3  酪氨酸硝基化发生机制 

03

赖氨酸亮氨酰化是一种发生在赖氨酸（K）上的氨基酸化修饰，具体是在ARS(氨基酰-tRNA合成酶)的作用下，将亮氨酸和ATP形成的亮氨酰-腺苷酸中间体中的亮氨酰酰基团连接到蛋白质赖氨酸的氨基上。该修饰首次于2018年在Cell Metabolism上被报道。研究团队发现，亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶（LARS）修饰mTOR复合体的蛋白RagA，在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR^[4]。该研究表明了氨基酸通过蛋白翻译后修饰参与分子调控的重要作用，意味着蛋白的氨基酸化修饰在氨基酸感应、营养依赖性生长信号中具有关键作用。2022年报道了母体升高的母体亮氨酸水平通过抑制胚胎转录因子TBX5信号传导增加了后代先天性心脏病的风险，表明亮氨酰化在心脏发育过程中具有组织特异性作用，并可能是先天性心脏病的干预靶点^[5]。 因此，在存在异常亮氨酸和亮氨酸代谢的相关疾病中或可探索出更多的由亮氨酰化参与的调控机制。

图4 左-蛋白氨基酸化发生机制；右-母体升高的亮氨酸通过赖氨酸亮氨酰化修饰参与调控

04

D-乳酸化是发生在赖氨酸（K）上的一种翻译后修饰，与D-乳酸代谢过程密切相关。在真核生物中，L-乳酸是主要的乳酸，D-乳酸化含量非常少，主要通过甲基乙二醛途径形成D-乳酸，还可以通过肠道中产D-乳酸的微生物（如大肠杆菌、乳酸杆菌）发酵产生^[6]。 而原核生物代谢产生的乳酸主要为D-乳酸。D-乳酸代谢异常与多种疾病或生理过程相关：如胃肠道癌症等、促炎反应、炎症性肠病、D乳酸引起的神经退行性疾病等^[7]。 

目前，已有研究报道，在先天免疫激活过程中，由乙二醛酶II （GLO2）下调导致底物S-D-乳酸谷胱甘肽（SLG）积累并诱导的D-乳酸化参与了对免疫激活和炎症的抑制作用，提示GLO2或是潜在的对抗临床炎症疾病的靶点^[8]。

图5 左:L-乳酸/D-乳酸及L-乳酸化/D-乳酸化；右:D-乳酸代谢异常与多种疾病发生发展密切相关

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