J Adv Res | 奶茶、外卖用的环保餐盒也不一定安全！南方医科大学揭示聚乳酸微塑料通过肠-肝轴诱发肝损伤
2025-10-31
中科新生命
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近年来，微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）对人体健康的有害影响引起了广泛关注，使用可生物降解的生物塑料替代传统的石油基塑料被认为是减少环境中MPs和NPs存在的关键策略，然而，可生物降解并不意味着完全或立即可降解。在此过程中，这类可生物降解塑料仍能形成大量的MPs和NPs。聚乳酸（PLA）作为全球消费最广泛的可生物降解塑料，应用在日常生活场景中如奶茶、外卖使用的环保餐盒，之前有研究发现可生物降解塑料 MPs 对哺乳动物具有显著的毒性，如暴露于聚乳酸微塑料（PLA MPs）会导致小鼠出现肠道和神经毒性，然而对其他哺乳动物器官的毒性影响目前尚不清楚。
2025年9月，南方医科大学黄振烈教授团队在Journal of Advanced Research（IF=13）期刊上在线发表题为“Hepatotoxicity induced by polylactic acid microplastics: The mediating role of gut microbiota and uric acid metabolism”的研究论文。作者分别使用分子量为40,000和2,000的聚合物和低聚PLA MPs来表示原始和部分降解的PLA，连续28天给小鼠反复灌胃，结合代谢组、转录组、微生物组等技术及体内体外实验发现PLA MPs 引起的肝损伤是通过肠道微生物群落的改变而间接产生，从而为制定预防和控制微塑料毒性的标准提供了依据和参考。
研究材料
细胞系、小鼠模型
研究内容
1. PLA低聚物和聚合物MPs间接破坏小鼠肝脏脂质代谢
作者首先对PLA低聚物和聚合物 MPs进行了表征，确认两种颗粒类型的纯度均超过99%。小鼠连续口服暴露28天后，与PLA低聚物MPs处理组相比，PLA聚合物MPs处理组表现出更高的肝脏分布，引起更大程度的炎症浸润，同时炎症基因Tnf-α和Il-6的表达上调，且高剂量的PLA低聚物和高低剂量的聚合物MPs处理组都会导致肝组织纤维化改变。此外，与对照组相比，PLA聚合物MPs处理组提高了血浆丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平。结果表明，PLA低聚物和聚合物MPs均表现出肝毒性作用，其中PLA聚合物MPs毒性更大。通过测定暴露于PLA低聚物和聚合物MPs后体内肝脏和体外HepG2肝细胞中的甘油三酯水平，发现PLA聚合物MPs和高剂量的PLA低聚物MPs会增加肝脏甘油三酯水平，而细胞中未明显增加，表明PLA MPs对小鼠肝脏脂质代谢的破坏可能是通过间接机制而不是直接作用发生的（图1)。
图1 PLA MPs暴露对肝脏脂质代谢的影响
2. PLA MPs间接升高肝尿酸，导致小鼠肝脂肪变性
为了更好地了解PLA MPs如何影响肝脏代谢过程，作者进行了代谢组检测。采用k-means聚类，发现聚类2表现出类似于肝损伤指标改变的一致上调模式。这些代谢物主要参与组氨酸代谢、嘌呤代谢、嘧啶代谢和β丙氨酸代谢过程。在暴露于PLA MPs后出现扰动的代谢物中，嘌呤代谢中的代谢物，特别是黄嘌呤和尿酸，与肝损伤指标呈正相关。此外，嘌呤代谢途径中的其他中间体，如腺嘌呤、次黄嘌呤和黄嘌呤，在暴露后也显著升高。高剂量的PLA低聚物MPs和高低剂量的PLA聚合物MPs都会增加肝组织和血浆中的尿酸水平，同时尿酸会增加HepG2细胞中的甘油三酯水平和脂滴积累。然而，小鼠肝脏中参与尿酸合成的关键酶-黄嘌呤脱氢酶（XDH）的表达没有明显变化。结果表明，PLA MPs可能不会直接增加肝脏中尿酸的产生，表明体内尿酸的潜在肝外来源（图2）。
图2 PLA低聚物和聚合物MPs对肝脏和尿酸的影响
3. PLA低聚物和聚合物中杆菌增加，与尿酸呈正相关
基于前期研究结果，PLA聚合物和低聚物MPs暴露显著上调了小鼠肠道中Xdh基因的表达和尿酸水平，鉴于肠道和肠道微生物群在新陈代谢中的重要作用，作者推测肠道可能是PLA MPs诱导的肝脏尿酸过量的来源，对小鼠肠黏膜进行了16S rRNA测序分析。结果发现PLA聚合物和低聚物MPs不影响小鼠肠道中的微生物多样性，但是影响群落组成，且变化基本一致，主要涉及梭状芽孢杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、杆菌和乳酸杆菌，分别占各自组总丰度的81%和88%。芽孢杆菌的两个属短芽孢杆菌属和脂环酸芽孢杆菌属与肝脏尿酸水平呈正相关。这些结果表明，芽孢杆菌可能与PLA低聚物和聚合物诱导的肝尿酸升高有关（图3）。
图3 PLA聚合物和低聚物暴露后肠道微生物群的变化
4. 肠道菌群对尿酸生成和肝损伤的影响
为了验证肠道菌群是尿酸产生的来源，作者使用抗生素处理去除小鼠的肠道菌群。鉴于PLA低聚物和聚合物MPs的改变菌群几乎相同，文章使用PLA聚合物MPs进行暴露。暴露28天后，肝脏代谢组学分析显示228种不同的代谢物，其中53种在PLA MPs暴露后水平升高，但在抗生素干预后浓度降低。通路富集分析发现嘌呤代谢通路发生了显著变化。结果表明，抗生素处理减弱了PLA MPs暴露引起的尿酸及其上游代谢物的升高。此外，抗生素处理减轻了Xdh mRNA表达的上调和尿酸水平的升高，可有效降低PLA MPs暴露增加的肝脏甘油三酯含量和ALT、AST水平，表明肝功能得到改善。抗生素处理还可以预防PLA MP诱导的肝脏病变，包括加剧炎症反应和增加纤维化改变（图4，图5）。
图4 抗生素干预对PLA暴露诱导的肝毒性的影响（代谢物、尿酸）
图5 抗生素干预对PLA暴露诱导的肝毒性的影响（甘油三酯、酶等）
5. 与PLA MPs肠道微生物群介导的肝毒性相关的基因
RNA测序分析显示，PLA聚合物暴露在低剂量下显著改变了230个基因，在高剂量下显著改变了118个基因 。KEGG通路富集分析表明，这些差异基因（DEGs）主要与脂质代谢和炎症相关通路相关，如脂肪消化、补体和凝血级联反应。为了研究PLA MPs诱导的小鼠肝损伤的潜在机制，使用维恩图和倍数变化为坐标的散点图突出显示了六个基因——C2、Cp、Cyp3a11、Cyp2f2、Hsd17b13和 Mtarc1——表现出剂量-反应关系，与低剂量相比，高剂量的上调比率更高。为了确定这些基因中的哪些与PLA MPs的肠道微生物群介导的肝毒性相关，分析这六个基因在抗生素处理后小鼠肝脏中的表达，结果发现仅消除了Hsd17b13基因的上调 ，且蛋白质印迹分析证实了HSD17B13蛋白水平的一致变化，进一步表明其在PLA MPs诱导的代谢扰动中的关键作用。此外，发现肝脏尿酸水平与Hsd17b13表达之间的正相关关系，且Hsd17b13的表达水平与肝损伤的关键指标呈正相关，包括肝脏甘油三酯含量、炎症区域和纤维化面积（图6）。
图6 抗生素处理后肝脏基因表达的变化
6. 尿酸和HSD17B13对体外甘油三酯和脂滴形成的影响
尿酸可诱导HepG2细胞中HSD17B13表达及中HSD17B13水平上调。此外，尿酸还增加了HepG2细胞的甘油三酯水平并促进脂滴形成。作者通过敲低实验，发现抑制HSD17B13表达后，尿酸诱导的甘油三酯和脂滴增加得到缓解。考虑到体内肝脏中PLA MPs和尿酸的共存情况，进一步研究了PLA聚合物和低聚物MPs以及尿酸共暴露对HepG2细胞中甘油三酯和脂滴形成的影响。结果显示，与对照组相比，低聚物+尿酸组和聚合物+尿酸组的甘油三酯含量和脂滴形成均未发生显著变化（图7）。
图7 尿酸和HSD17B13对HepG2细胞甘油三酯和脂滴形成的影响
小结
该研究表明PLA聚合物和低聚物MPs均可间接诱发肝脏脂肪变性，前者导致更严重的肝损伤。两种类型的MPs具有共同作用靶点和作用途径：通过破坏肠道微生物群，升高系统尿酸水平，上调肝脏Hsd17b13基因表达，进而促进肝脏中的脂质积累，最终引发肝损伤。这些发现不仅揭示了缓解PLA微塑料所致肝损伤的潜在作用靶点，还提出了应对此类效应的有效干预方案。
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
