Nat Methods | 首次系统绘制非人灵长类全身多组学衰老图谱！孔庆鹏/潘兴华团队揭秘为什么有的器官老的更快！

当我们凝视镜中第一根白发，感受体力悄然流逝，一个根本的疑问浮现：身体的衰老，究竟遵循怎样的内在节律？心、肝、脾、肺、肾这些生命基石，是在时光中同步老去，还是各自拥有独特的"衰老时刻表"？尽管科学已绘制出DNA甲基化时钟、蛋白质时钟等精密"衰老罗盘"，却始终面临一个尴尬困境：人类组织样本的稀缺。这使灵长类全身多器官衰老图谱，成为长期悬而未决的空白领域。

中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏团队携手920医院潘兴华教授团队，开启了一项突破性探索。2025年11月17日，在Nature Methods上发表了题为：“A multi-omics molecular landscape of 30 tissues in aging female rhesus macaques”的研究论文。他们选择与人类遗传和生理高度相似的雌性恒河猴作为模型，设计了一套前所未有的研究方案：系统采集30种实体组织，全面代表十大器官系统，横跨幼年至老年四个关键阶段；同步开展转录组、蛋白质组、代谢组三层次组学分析。这项研究不仅填补了研究空白，更试图回答那些萦绕已久的问题：不同器官的衰老速度是否真的存在差异？如果存在差异，能否找到清晰的"衰老时区"划分？驱动不同器官异质性衰老的分子机制是什么？ 

 

研究团队构建首个覆盖全身主要组织的非人灵长类多组学衰老图谱，在转录组、蛋白质组、代谢组三层面刻画年龄相关分子改变。不同组织检测深度差异显著：如肌肉约2,600种蛋白，肾上腺约7,979种，体现出鲜明的组织特异性。以t-SNE降维可视化，同组织样本在三模态数据中紧密聚类，提示跨组学一致性与可比性良好，质量控制稳健。进一步采用线性回归识别随年龄显著变化的分子，发现约8–10%的分子呈显著年龄相关性。具体而言，主动脉弓中有约23.3%的蛋白质随衰老发生显著改变，而胰腺仅为约1.8%。这一组织间的显著差异首次在分子层面系统揭示了器官衰老的异质性，为后续解析组织特异的衰老轨迹与机制提供了关键线索。

采用线性混合效应模型，在转录组+蛋白质组双维度系统解析分子丰度与年龄及组织的关联，并筛选跨组织、随年龄一致变化的分子特征。维恩分析共鉴定出121个在两组学间变化一致的差异分子，其中83个呈上调（典型标志物：IGKC、CP、JCHAIN），38个呈下调（典型标志物：GLOD4、HSPH1、LANCL1）。功能富集显示，上调信号集中于免疫应答、炎症反应、细胞活化等通路，下调信号富集于细胞连接组织、翻译过程等功能模块。跨器官代谢组学分析表明，硫酸睾酮（TS）的衰老相关变化最为显著（DR=1.0×10⁻⁵⁸），呈极显著下调，并与51种炎症相关蛋白呈负相关。据此构建TS—蛋白关联网络，揭示代谢紊乱—慢性炎症的密切关系。

通过跨物种数据比较，评估了恒河猴作为人类衰老研究模型的有效性。研究整合了恒河猴（本研究）、小鼠（GSE132040）和人类（GTEx数据库）的转录组数据，采用统一线性混合效应模型分析发现：三个物种在衰老过程中共享炎症反应上调这一核心特征，表明先天免疫激活是哺乳动物衰老的保守机制。但下调通路中，恒河猴与人类相关性（r=0.48）显著高于小鼠（r=0.18）。GSEA显示55%人类下调通路在恒河猴中同步下调（小鼠仅29%），蛋白质组比较亦支持恒河猴与小鼠衰老蛋白变化差异显著。侧面提示恒河猴在模拟人类衰老（尤其细胞功能下降模式）上优于小鼠模型。而结果也说明：炎症并非局灶性事件，而是贯穿多物种与多组织的衰老共性特征。

基于蛋白质组和代谢组数据构建分子衰老轨迹，经模糊c均值聚类识别8种分子变化模式，再通过层次聚类、k均值共识聚类和分子变化幅度（MAA）交叉验证，将组织分为I型（快速衰老）和II型（缓慢衰老）。12种组织（如脂肪、胸腺、肾脏、卵巢、主动脉弓）属I型，这一类组织在分子层面的年龄相关变化最为剧烈：炎症相关分子随年龄快速升高，而与蛋白质合成相关的部分分子呈持续下调。p16和p21表达显著增加，结构退化明显，衰老分子特征更显著；11种组织（如脑、骨骼肌、肝脏）属II型，这类组织的分子轨迹则更加平稳，随年龄的多组学轨迹相对一致且变化较小，不会主动推动衰老，其老化更温和。这一发现通过免疫荧光染色和H&E组织学分析得到实验验证，证实I型组织确实具有更严重的细胞衰老和组织退化特征。两种不同速率的器官在全身交织分布，表明系统性衰老并非同步推进；而在此异质性之下，可能蕴含统一的分子机制。

两类器官衰老差异背后，必有关键生物学过程在起作用。I型组织（快速衰老）特异性下调的蛋白通过功能富集提示高度集中在两个关键区域：翻译和RNA代谢。通过构建翻译效率降解（TED）模型（TED = P/M），研究发现I型组织的cTED（年龄相关的TED变化）值显著为负，且cTED与蛋白年龄效应大小高度相关（r=0.80）。进一步通路分析表明，这种差异主要源于翻译起始因子和核糖体蛋白的显著下调，而非蛋白降解通路的变化。这证实：mRNA翻译效率的维持能力决定了组织衰老速率的差异。翻译作为细胞蛋白质合成的“生产线”，其效率直接影响细胞的修复与代谢能力；在I型组织中，该“生产线”随龄降速（下调蛋白集中于翻译/RNA代谢），从而加速衰老；而II型组织凭借更稳健的翻译维持能力，表现出更强的耐用性。

该研究首次系统绘制恒河猴自然衰老中30个器官的多组学图谱，发现器官衰老速度稳定分为I型（快速）与II型（缓慢）两类，且mRNA翻译效率的随龄变化是关键区分特征（I型翻译相关蛋白显著下调致衰老加速，II型维持较稳态）。原文作者也强调该研究为多器官层面的关联性规律，非因果机制。当前常见抗衰干预研究多聚焦“是否有效”，忽视组织差异。同种干预对不同器官（尤其I型免疫/血管/内分泌组织）可能产生异向影响，且效果高度依赖组织类型与干预时机。这也给我们带来新思考，当抗衰策略进一步灵长类/人类应用过渡时，需更精准考量器官差异，突破单一机制。中科新生命可提供多组学检测服务技术，欢迎各位老师垂询。祝老师们多多paper，科研再攀高峰！

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