Nat Metab | 压力伤肝促癌？山大梁晓红团队揭秘慢性压力通过“脑-肝代谢轴”促肝癌机制，烟酰胺成肝脏免疫修复新希望

野生型小鼠和多种转基因小鼠、慢性不可预知温和应激（CUMS）模型、多种肝癌模型（致癌基因诱导模型、化学诱导模型、肝转移模型、细胞过继转移模型）、细胞系（MC38细胞、EL4细胞）、临床肝组织样本（34名肝细胞癌患者）

作者首先使用CUMS小鼠模型，证实心理压力能加速多种肝癌模型（致癌基因诱导、化学诱导及转移模型）的肿瘤生长，并缩短生存期。通过细胞剔除实验证明，压力对肝癌的促进作用依赖于肝脏CD8⁺T细胞，而非B细胞。压力状态下，肝脏CD8⁺T细胞表现出数量减少、凋亡增加、功能耗竭以及效应功能下降。

作者接着利用代谢组学分析发现，压力小鼠的肝脏代谢谱发生显著改变，其中色氨酸-犬尿氨酸代谢通路是最受影响的通路之一。肝细胞中负责将犬尿氨酸转化为NAD⁺的关键酶QPRT表达下降，导致代谢流向失衡（NAD⁺减少，犬尿喹啉酸KA积累）。

压力导致交感神经释放的儿茶酚胺作用于肝细胞表面的β2-肾上腺素能受体ADRB2，抑制ADRB2信号传导，进而降低其下游的cAMP-CREB信号活性，导致QPRT基因的转录减少。在肝细胞中特异性敲除Adrb2基因，能模拟压力效应，加速肝癌并损害CD8⁺T细胞，而过表达Adrb2或Qprt基因，则能逆转压力带来的危害。

作者对CUMS小鼠和对照小鼠中分离纯化的CD8⁺T细胞开展转录组学，发现压力导致的肝细胞代谢失衡（NAD⁺降低，KA升高）直接损害了邻近CD8⁺T细胞的线粒体功能。补充NAD⁺前体（烟酰胺，NAM）并阻断KA信号（使用AHR抑制剂），可以恢复CD8⁺T细胞的线粒体功能和抗肿瘤能力，从而抵消压力的促癌作用。

在人类肝癌患者的癌旁正常肝组织中发现，ADRB2与QPRT的表达呈正相关，且两者高表达与患者更好的生存预后相关。ADRB2/QPRT的高表达与肝细胞内更高的NAD⁺水平、更低的KA水平，以及更优的CD8⁺T细胞数量、活性和功能显著相关。此外，在人肝脏类器官模型中进行功能性验证发现，过表达ADRB2或QPRT能够改善代谢环境，并增强共培养的CD8⁺T细胞的功能。

作者利用动物模型确定了慢性压力通过破坏肝细胞色氨酸代谢稳态，损害肝脏CD8⁺T细胞的存活和效应功能，并促进HCC进展。机制上，CUMS引发的ADRB2信号失调导致QPRT减少和犬尿氨酸通路失衡。此外，在人肝组织中，肝细胞ADRB2和QPRT表达、Kyn通路代谢物与CD8⁺T细胞稳态之间存在显著相关性。这些发现揭示了肝脏代谢-免疫稳态的一条调控通路，该通路构成了压力驱动的肝脏合并症的基础。