Nature重磅｜轻断食为何有益健康？复旦大学研究团队研究锁定幕后“指挥家”：细胞代谢核心信号分子乙酰辅酶 A
2026-02-04
中科新生命
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线粒体是细胞的“能量工厂”，其功能正常对细胞至关重要。细胞通过“线粒体自噬”的过程来选择性清除受损或多余的线粒体，以维持线粒体网络的质量。此前研究表明，短期禁食对健康有益，其中一个原因就是它能激活线粒体自噬，改善线粒体功能。然而，细胞是如何感知营养状态的变化（如饥饿），并精确启动线粒体自噬的？饥饿为何能改善细胞健康？其背后的具体分子机制一直不甚清晰。
一项突破性研究揭示，细胞代谢的核心分子——乙酰辅酶A(AcCoA)，竟是控制线粒体质量的关键信号开关。近日，复旦大学雷群英教授团队在国际顶级期刊《Nature》发表了一项题为“Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的重要研究。该研究首次发现，细胞浆中的AcCoA不仅是能量代谢的核心分子，更作为一个关键的信号分子，通过直接结合线粒体蛋白NLRX1，调控“线粒体自噬”的关键细胞过程。
研究材料
细胞系：HEK293T、 HeLa、A549、 MCF7、U-2 OS、AsPC-1和KPC（KrasG12D/+Trp53R172H/+）细胞系
动物模型：Nlrx1-/-小鼠、NSG小鼠
技术方法
CRISPR-Cas9基因编辑技术、代谢组学检测、免疫共沉淀技术、免疫荧光、流式细胞术等技术
研究结果
1. 核心发现：AcCoA水平下降是启动线粒体自噬的关键信号
研究团队首先证实，在细胞模型和小鼠模型中，短期饥饿（或模拟饥饿条件）确实能有效诱导线粒体自噬。通过代谢组学分析，他们发现了一个关键变化：在发生线粒体自噬的细胞中，细胞浆内的AcCoA水平显著下降，而线粒体内的AcCoA水平则保持不变。为了确认AcCoA的下降是“因”而非“果”，研究人员使用了多种抑制剂（如抑制ACLY或SLC25A1的药物）来直接降低细胞浆中的AcCoA水平（fig1 b）。结果发现，人为降低AcCoA就足以成功诱发线粒体自噬。反之，如果给细胞补充乙酸（AcCoA的合成前体），则能够完全阻断由饥饿或药物引起的线粒体自噬。这一系列严谨的实验证明，细胞浆AcCoA的减少是触发线粒体自噬的一个上游信号事件。
图1：线粒体自噬的细胞AcCoA水平显著下降
2. 线粒体自噬机制揭秘：NLRX1是AcCoA的“受体”
接下来的关键问题是：细胞如何“感知”AcCoA水平的变化？为了寻找这个“受体”，研究团队进行了一项全基因组的CRISPR筛选。在筛选出的众多基因中，一个定位于线粒体的蛋白——NLRX1——脱颖而出（fig2 d-e）。
图2：敲除NLRX1会阻断由AcCoA减少引发的线粒体自噬
这意味着NLRX1是AcCoA信号下游不可或缺的关键媒介。那么，AcCoA是如何调控NLRX1的呢？
研究人员发现，AcCoA并非通过常见的蛋白质乙酰化修饰来影响NLRX1，而是直接结合到NLRX1蛋白的LRR结构域上一个高度保守的口袋中。分子对接预测出NLRX1蛋白的四个关键氨基酸残基——Glu729, Lys754, Gln758, 和 Arg958——可能通过与AcCoA的磷酸基团和乙酰基团形成相互作用，来稳定AcCoA的结合（fig3 e-f）。
图3：NLRX1通过NACHT结构域LIR motif与自噬标记蛋白LC3结合
营养充足时-“关”状态：细胞浆AcCoA水平高，AcCoA结合在NLRX1的LRR结构域上，促使LRR与NACHT结构域相互作用，将整个蛋白“锁”在一种自抑制的构象（fig4 a）。此时，NACHT结构域上的LIR motif被遮蔽，无法结合自噬标记蛋白LC3。
饥饿或代谢扰动时-“开”状态：细胞浆AcCoA水平下降，AcCoA从NLRX1的LRR上解离，自抑制被解除。NLRX1发生构象变化和寡聚化（多个NLRX1蛋白聚集在一起），暴露出NACHT结构域上的LIR motif，使其能够高效招募自噬标记蛋白LC3，从而启动线粒体自噬（fig4 f-i）。
图4：AcCoA可引发NLRX1的自身抑制
3. 从实验室到临床：破解癌症耐药的新机制
这项发现的深远意义远不止于基础细胞生物学。研究团队进一步探索了其在肿瘤治疗中的价值。KRAS是著名的致癌基因，针对它的抑制剂是癌症治疗的热点，但耐药性是最大挑战。
研究发现，KRAS抑制剂在发挥作用时，会下调ACLY的表达，导致细胞浆AcCoA水平降低，进而意外地激活了NLRX1介导的线粒体自噬（fig5 a-d）。这实际上是肿瘤细胞的一种“金蝉脱壳”式的自我保护机制：通过主动清除线粒体来减轻药物带来的氧化应激，从而促进癌细胞存活，产生耐药性。
关键的证据是：在敲除NLRX1的肿瘤细胞中，KRAS抑制剂的杀伤效果显著增强（fig5 i）。在动物模型中，同时抑制NLRX1和施用KRAS抑制剂，能更有效地抑制肿瘤生长（fig5 j-l）。这表明，靶向“ACLY-AcCoA-NLRX1”这条信号轴，有望成为克服KRAS抑制剂耐药性的新型联合治疗策略。
图5：KRAS抑制剂通过NLRX1依赖性线粒体自噬增强耐药性
小结
这项研究首次确立了细胞浆AcCoA作为信号分子的全新角色，并揭示了其通过受体NLRX1调控线粒体自噬的精细分子机制。它巧妙地将细胞代谢状态与细胞器质量控制联系起来，回答了领域内长期存在的关键问题。
这项研究为我们理解营养感应、细胞稳态维持以及肿瘤代谢提供了全新视角。未来，探索AcCoA-NLRX1轴在衰老、神经退行性疾病等过程中的作用，将带来更多激动人心的发现。而对于癌症治疗而言，针对这一通路的干预策略，或许正孕育着下一代抗癌疗法的新希望。
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