Cell | 刷新认知！嗅觉受体竟是燃脂帮手！山东大学孙金鹏/于晓等团队首次揭示Or5v1/Olfr110是氧化脂质受体，为肥胖治疗提供新靶点！
2026-03-04
中科新生命
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减肥难、易反弹？也许是你没找对真正的 “代谢开关”！
新的一年，代谢领域再迎重大突破！
2026年1月，由山东大学孙金鹏、于晓团队主导，联合北京大学杨吉春、东南大学柴人杰、上海交通大学医学院附属仁济医院郝勇教授团队共同在顶刊Cell（IF 42.5）发表题为“Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target”的重磅研究，首次揭示Or5v1(人)/Olfr110(小鼠)为氧化脂质 12 (S)-HEPE的高亲和力受体，打破嗅觉受体仅参与气味感知的传统认知。该研究团队采用转录组+磷酸化蛋白组+靶向脂质检测技术不仅发现嗅觉受体可调控肝脏脂肪酸氧化与糖脂稳态，其功能异常与肥胖密切相关；还据此开发出小分子激动剂，为肥胖、脂肪肝等代谢疾病提供全新治疗方向。
核心发现
一．OLFR110是氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力嗅觉受体
研究团队先对小鼠模型进行鱼油饲养和运动干预，小鼠血浆中氧化脂质12(S)-HEPE水平随之增加，葡萄糖代谢有明显改善。通过团队内部研发的“ARIG”技术在肝实质细胞中捕获、并通过免疫沉淀质谱鉴定出嗅觉受体 Or5v1（人）/Olfr110（小鼠）为氧化脂质 12 (S)-HEPE 的高亲和力内源性受体。
经质谱靶向检测Or5v1/Olfr110过表达后小鼠血清、肝脏、胰腺中内源性12(S)-HEPE浓度，且高脂肪食物(HFD)喂养组小鼠的Or5v1/Olfr110活性显著降低。临床样本数据的分析结果显示，12(S)-HEPE水平与身体质量指数呈负相关，肥胖患者的血浆Or5v1/Olfr110活性较低。
上述小鼠和临床结果共同表明，氧化脂质12(S)-HEPE是Or5v1/Olfr110的内源性激动剂，12(S)-HEPE-Olfr110信号在肥胖发展过程中下调。
图1 鱼油饮食和运动引起的血浆12(S)-HEPE水平升高能够激活Or5v1/Olfr110
二．Olfr110调控代谢过程主要发生在肝脏
通过构建Olfr110缺陷小鼠模型，发现该基因缺失会导致小鼠体重显著增加、能量消耗和呼吸商值显著降低，胰岛素抵抗、葡萄糖稳态受损、肝脏脂肪变性等，表明Or5v1/Olfr110是葡萄糖代谢所必需，该基因缺失会加重高脂喂养小鼠的代谢障碍。
在组织特异性敲除Or5v1/Olfr110实验中发现，肝脏Olfr110受体缺失会导致葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著下降，严重影响葡萄糖代谢；而下丘脑、脂肪和胰腺中的同类敲除实验无此变化。并且，在Olfr110缺陷小鼠的肝脏中重新特异性表达该受体，可显著逆转上述的代谢异常状态，恢复对12(S)-HEPE的调控反应。
以上结果充分表明，肝脏Olfr110是接收脂质信号、调节全身能量稳态的中枢核心。
图2 12(S)-HEPE通过Or5v1/Olfr110-Gs信号通路促进肝细胞中CPT1α的表达
三．转录因子ATF2的磷酸化调控12(S)-HEPE-Olfr110信号通路
WT和olfr 110基因缺陷小鼠用正常饮食或HFD喂养，再经12(S)-HEPE治疗，对小鼠肝组织进行RNA测序(RNA-seq)、靶向质谱(MS)和蛋白磷酸化检测。
RNA-seq结果显示：在12(S)-HEPE刺激的肝细胞中脂肪酸降解途径增强，脂肪酸生物合成途径被抑制；且参与脂质氧化通路的Cpt1α基因表达水平在12(S)-HEPE刺激后显著增加，并在Or5v1/Olfr110缺陷型肝细胞中降低。
靶向质谱(MS)的肝脏长酰基肉毒碱分析显示：12(S)-HEPE刺激后Cpt1α的饱和长链酰基肉毒碱产物(C14:0、C16:0、C18:0和C20:0)仅在WT小鼠肝组织中显著增加，推测Gs可能在增加Cpt1α表达方面发挥重要作用。
蛋白磷酸化检测：鉴定出1104种蛋白质和2880个磷酸化位点，分析显示，12(S)-HEPE处理后上调的蛋白质在PI3K-Akt途径的四个关键成分（ATF2、PDPK1、IF4B、MK01）呈现增强的磷酸化状态，且12(S)-HEPE诱导的ATF2磷酸化(T51和T53)在Or5v1/Olfr110缺陷型肝细胞中显著降低，或被Gs抑制剂(NF-449)或蛋白激酶A (PKA)抑制剂(PKI 14–22)阻断。
细胞核共定位和qChIP分析显示：仅在12(S)-HEPE刺激的小鼠肝细胞中观察到ATF2-pT51pT53与细胞核的共定位，12(S)-HEPE诱导的Cpt1α表达是通过ATF2结合Cpt1α启动子。
上述结果表明，肝细胞中12(S)-HEPE对Or5v1/Olfr110的激活诱导了pT51pT53处ATF2的磷酸化以及ATF2通过Gs-cAMP-PKA信号通路的核移位。
图3 Or5v1/Olfr110-Gs信号激活肝细胞中CPT1α表达上游的PKA-磷酸-ATF2通路
四．解析药物靶点Olfr110蛋白结构，筛选并鉴定出激动剂HOR1 C59
该团队基于解析的Or5v1/Olfr110蛋白结构，通过靶向QHIR基序并使用人工合成的包含100万种不同结构物质的化学库拟筛选Olfr110/ Olfr111/OR5V1的激动剂，共筛出50个化合物，有3个对Or5v1/Olfr110有活性，其中HOR1-C59以其高效力和高选择性激活Or5v1/Olfr110被进一步验证。
在WT小鼠中施用HOR1-C59后，HFD喂养诱导的体重增加减少，能量消耗增加，葡萄糖耐受性和肝脏脂肪变性也有明显变化，表明施用激动剂HOR1-C59显著改善了HFD喂养的WT小鼠的葡萄糖代谢。
图4 合成激动剂HOR1-C59靶向Or5v1/Olfr110并改善HFD喂养的小鼠的葡萄糖代谢
小结
该研究突破传统认知，首次揭示嗅觉受体Or5v1/Olfr110能作为氧化脂质12(S)-HEPE的特异性受体直接参与全身能量与葡萄糖稳态的调控，开辟了“嗅觉受体-氧化脂质-代谢调控”的全新研究领域，不仅从根本上拓展了嗅觉受体的功能范畴，也为理解ω-3脂肪酸（如鱼油）有益代谢的分子机制提供了精准的靶点依据，更重要的是该研究成功鉴定Or5v1/Olfr110为氧化脂质受体，明确其抗肥胖的内在调控机制，并开发小分子激动剂HOR1-C59为代谢疾病治疗提供全新靶点与候选药物，展现出广阔的临床转化前景。
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