Cell Stem Cell｜睡眠不好为何“上头又伤肠”？郑大于政权等团队揭示睡眠障碍影响肠干细胞的完整神经调控机制！
2026-03-10
中科新生命
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睡眠不足是一个普遍的公共健康问题，约有10%的成年人患有失眠。睡眠质量受损与全因死亡率的增加以及多种慢性疾病的发病率上升有关，包括炎症性肠病。然而，睡眠障碍触发的异常神经信号如何跨越“血脑屏障”传递至肠道，进而调控肠道功能的分子机制仍然未知。
2026年2月，郑州大学于政权、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所王枫、中国农业大学吕聪及美国加州大学欧文分校 Maksim V. Plikus 等合作团队联合在Cell子刊 Cell Stem Cell（IF 20.4）杂志上发表了题为“Sleep disturbance triggers aberrant activation of vagus circuitry and induces intestinal stem cell dysfunction”的研究成果，通过整合蛋白质组、代谢组和scRNA-seq等分析，揭示了“迷走神经背核-迷走神经-5-羟色胺”轴介导的脑-肠信号通路，阐明了睡眠障碍通过该通路损伤肠道干细胞功能的核心机制，为睡眠相关胃肠疾病的治疗提供了全新靶点。
技术路线
步骤1：急性睡眠障碍损伤肠道干细胞功能；
步骤2：睡眠障碍通过激活翻译应激反应损害肠道干细胞；
步骤3：睡眠障碍通过破坏5-羟色胺稳态，诱导氧化应激；
步骤4：肠道干细胞通过受体HTR 4感知5-HT；
步骤5：迷走神经-乙酰胆碱通路介导脑-肠信号传递；
步骤6：睡眠障碍对肠道的影响源于迷走神经背核；
研究结果
1.急性睡眠障碍损伤肠道干细胞功能
构建小鼠睡眠剥夺（SD）模型，发现SD小鼠的探索动力减少，绒毛和隐窝缩短，上皮细胞增殖减少，Lgr5⁺ 肠道干细胞（ISC）和Olfm4⁺ 干细胞/祖细胞频率显著持续降低。表明急性SD会破坏肠道稳态，导致持续的ISC功能障碍和再生能力受损，其中近端和中段小肠影响最为显著，且该过程和肠道菌群无关。
图1 急性睡眠障碍损失肠道干细胞功能
2.睡眠障碍通过激活翻译应激反应损害肠道干细胞
对睡眠障碍前后两天的小鼠肠道组织进行蛋白质组学分析，发现差异蛋白主要参与应激反应的翻译负调控和干细胞群维持等功能，同时翻译应激核心分子 p-eIF2α 显著上调。睡眠障碍小鼠的肠道和胃中的ROS水平特异性升高，伴随着DNA损伤增加和抗氧化能力降低，而抗氧化剂处理可逆转这些应激表型和肠道损伤。表明睡眠障碍诱导的ROS积累激活了ISC中的翻译应激反应。
图2 睡眠障碍通过激活翻译应激反应损害肠道干细胞
3.睡眠障碍通过破坏5-羟色胺稳态，诱导氧化应激
靶向代谢组学发现5-羟色胺（5-HT）在睡眠障碍小鼠的肠道中显著升高。对小鼠进行5-HT腹腔注射，成功复制了睡眠障碍导致的各种肠道损伤症状，包括干细胞减少和氧化应激水平升高，体外实验证明5-HT可以直接抑制类器官生长并诱发ROS积累。睡眠障碍干预无法合成5-HT的基因敲除小鼠，其肠道也能保持基本健康。表明EC细胞来源的5-HT是SD肠道表型的关键介导者。
图3 睡眠障碍通过破坏5-羟色胺稳态诱导氧化应激
4.肠道干细胞通过受体HTR 4感知5-HT
单细胞测序分析发现Htr4是5-HT的受体。将HTR4受体激活剂注射到肠道类器官，其表型和生理变化与5-HT处理一致，而拮抗剂效果相反。同样，睡眠障碍干预不会引起Htr4基因敲除小鼠严重的肠道损伤。表明5-HT对ISCs的病理效应是由HTR4介导的。
图4 肠道干细胞通过受体HTR 4感知5-HT
5.迷走神经-乙酰胆碱通路介导脑-肠信号传递
研究首先证明下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统均不参与睡眠障碍效应从中枢神经系统传递到肠道。而切断迷走神经（VN）的小鼠可以逆转睡眠干预对肠道表型的影响，且5-HT无显著变化，表明睡眠障碍通过迷走神经诱导了肠道5-HT的升高。
图5 迷走神经介导脑-肠信号传递
睡眠障碍干预后的小鼠肠道中乙酰胆碱（Ach）显著升高。向小鼠腹腔直接注射Ach可以复刻睡眠障碍小鼠肠道表型，且引起5-HT升高。Ach的毒蕈碱拮抗剂可以保护肠道免受睡眠障碍引起的肠道病理变化和5-HT升高。
图6 睡眠障碍通过迷走神经-Ach轴驱动肠道病理
6.睡眠障碍对肠道的影响源于迷走神经背核
通过c-Fos免疫荧光和PRV病毒逆行追踪分析，发现睡眠障碍虽然可以激活多个神经系统核，但仅迷走神经背核（DMV）通过迷走神经将其传递至肠道。钙信号显示SD可长期激活DMV神经元，激活DMV可以导致小肠中Ach和5-HT的显著增加，而抑制DMV则可抵抗SD引起的肠道5-HT升高和ISC损伤。表明睡眠障碍可以诱导DMV神经元的长期异常激活，这些神经元通过Ach将其传递到肠道，进一步上调5-HT驱动氧化应激升高，从而损害ISCs并引发肠道病变。
图7 睡眠障碍对肠道的影响源于迷走神经背核
小结
研究通过多组学整合分析，揭示了睡眠障碍反应性神经内分泌通路，当过度激活时，该通路诱导肠道干细胞中5-羟色胺（5-HT）受体依赖性氧化应激并驱动肠道病理。靶向迷走神经背核-迷走神经-5-HT轴为睡眠障碍相关的胃肠道疾病提供了治疗机会。
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