Cell Metab | 16小时禁食竟能“激活”抗癌免疫力！浙大王迪/丁克峰团队研究破解免疫治疗增效密码！
2026-04-07
中科新生命
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饮食干预在癌症治疗中具有潜在应用价值，但这往往需要长期干预，而短暂性营养剥夺如何影响肿瘤微环境（TME）中肿瘤细胞与免疫细胞间的代谢相互作用，仍不明确。
2026 年 2 月 19 日，浙江大学王迪、丁克峰团队在Cell Metabolism（IF=30.9）上发表题为“A 16-hour fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans ”的研究论文，该研究综合运用单细胞测序、转录组、代谢流、代谢组，临床队列验证等策略，首次证实16小时短期禁食能重塑肿瘤微环境--禁食在肿瘤细胞中引发代谢权衡，增加肿瘤内的异亮氨酸含量。这种营养物质通过乙酰辅酶A驱动的表观遗传和脂质重编程，为CD8+ T细胞的细胞毒性提供能量。临床上，这种短期禁食方案增强了结直肠癌患者新辅助免疫疗法的抗肿瘤效果
研究设计
队列1：12 例结直肠癌手术患者，6 例标准术前16小时禁食，6 例术前口服营养补充；
队列2：结直肠癌患者配对肿瘤组织（TIF）、邻近组织（AIF）及健康肠道组织（GIF）来源的间质液样本，分析术前禁食时长与肿瘤内代谢物水平的相关性；
队列3：7例pMMR/MSS 状态的局部进展期直肠癌患者，接受化疗联合PD-1抑制剂治疗的患者分为两组：禁食组和非禁食组。
技术方法
scRNA-seq、scTCR-seq、转录组、非靶向/靶向代谢组学、脂质组学、代谢流
研究路线
步骤1：验证16小时禁食重塑肿瘤免疫微环境，增强 CD8+ T 细胞抗肿瘤能力；
步骤2：筛选禁食诱导肿瘤微环境富集的关键代谢物；
步骤3：明确异亮氨酸对 CD8+ T 细胞功能调控作用；
步骤4：解析异亮氨酸通过乙酰辅酶A调控表观遗传与脂质重塑的分子机制；
步骤5：揭示禁食下肿瘤细胞与T细胞的氨基酸代谢交易机制；
步骤6：临床队列验证16小时禁食提升结直肠癌免疫治疗疗效。
研究结果
1. 16小时禁食重塑肿瘤免疫微环境，增强 CD8+ T 细胞杀伤功能
在小鼠肿瘤模型中，scRNA-seq功能富集分析和流式验证表明16小时禁食显著提升瘤内CD8⁺ T细胞的抗肿瘤能力，并减少CD8⁺ T细胞耗竭的频率，且不影响免疫细胞整体组成，对CD8⁺ T细胞昼夜节律无明显干扰。
在结直肠癌患者中，发现短期禁食使细胞毒性Temra CD8⁺ T细胞比例显著上升，Tex和Tem群体耗竭评分降低，构建更利于抗肿瘤的免疫激活微环境（图1）。
图1 短期禁食重塑肿瘤免疫微环境
2. 16小时禁食特异性诱导肿瘤内异亮氨酸富集，为核心效应代谢物
为了阐明短期禁食如何增强抗肿瘤CD8+ T细胞的功能，首先基于通量平衡分析（FBA）发现CD8⁺ T细胞毒性与BCAA代谢以及acetyl-CoA A相关的脂质代谢途径显著相关，因此进一步对小鼠肿瘤间质液（TIF）和血清进行了非靶向代谢组学分析，结果显示，异亮氨酸（Ile）在TIF中 16小时禁食显著升高。并进一步在人群队列中验证，TIF的Ile与术前禁食持续时间呈正相关，且肿瘤组织Ile显著高于癌旁组织（图2）。
图2 短期禁食可诱导瘤内异亮氨酸富集
3. 异亮氨酸是CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的必需代谢物
体外实验：缺失Ile会直接导致CD8⁺ T细胞增殖受阻、损害CD8⁺ T细胞功能（IFN-γ和GZMb的分泌减少）；补充其可完全恢复CD8⁺ T细胞效应功能。
体内实验：动物体内注射异亮氨酸可显著抑制肿瘤生长，增加产生IFN-γ的效应CD8+ T细胞数量；而耗尽CD8⁺ T细胞后，会消除异亮氨酸补充的这些有益效果，证明其功效完全依赖CD8⁺T细胞。
临床数据关联：在三阴性乳腺癌、结直肠癌免疫治疗患者中，治疗应答者的CD8 ⁺T细胞异亮氨酸摄取与代谢水平显著高于无应答者（图3）。
图3 Ile对CD8效应功能至关重要
4. 异亮氨酸通过乙酰辅酶A调控表观遗传与脂质重塑，激活 CD8⁺ T 细胞
为了研究Ile如何增强CD8+ T细胞的效应功能，整合了scRNA-seq和bulk RNA-seq数据。机制显示，异亮氨酸主要通过LAT1（Slc7a5）进行转运，以及分支链氨基酸转氨酶（BCATs）进行转氨作用进入三羧酸循环，提升细胞内乙酰辅酶A水平，增加乙酰辅酶A水平后：
•增强组蛋白乙酰化水平以及Ifng、Gzmb 等抗肿瘤效应基因的染色质可及性；
•驱动甘油磷脂、鞘脂结构膜脂生物合成，维持 CD8+ T 细胞细胞膜形态与结构完整，这些结构对免疫细胞的细胞毒性和效应功能至关重要。
敲除BCAT2后，异亮氨酸无法激活 CD8+ T 细胞，证实该代谢通路的必要性（图4）。
图4 异亮氨酸通过乙酰辅酶A调控表观遗传与脂质重塑
5. 短期禁食会触发肿瘤CD8+ T细胞代谢权衡
禁食时，肿瘤细胞会高度依赖谷氨酰胺分解来维持生存，通过上调SLC3A2/SLC7A5转运体复合物的活性，主动将细胞内的异亮氨酸交换至细胞外，以获取谷氨酰胺。当敲除肿瘤细胞的SLC3A2基因后，禁食既无法诱导瘤内异亮氨酸的富集，也无法增强CD8⁺ T细胞的效应功能，证明了肿瘤细胞主动的氨基酸交换是禁食重塑免疫微环境、最终优化免疫治疗效果的核心机制（图5）。
图5 短期禁食触发肿瘤-CD8代谢权衡
6. 16小时禁食显著提升结直肠癌患者新辅助免疫治疗疗效
基于“禁食-异亮氨酸-CD8⁺ T细胞功能”机制轴的发现，该研究提出了将其与免疫疗法结合的临床转化策略。
在小鼠模型中表明，将抗PD-1治疗与16小时禁食同步，能协同抑制小鼠肿瘤生长，并减少瘤内耗竭性T细胞。在一项针对pMMR/MSS型结直肠癌患者的前瞻性研究中，治疗前夜短时禁食的患者显示出更优的肿瘤缩小趋势。
scTCR-seq和scBCR-seq等分析揭示，禁食的作用在于特异性驱动新出现的肿瘤反应性T细胞克隆（尤其是高表达GZMB的Temra细胞）在肿瘤中扩增。这些细胞具备更强的效应功能、异亮氨酸代谢能力和线粒体活性，与良好疗效相关。
图6 短期禁食可增强癌症患者的免疫治疗效果
小结
该研究综合多组学和临床队列验证等，从基础机制到临床转化，系统性揭示了16 小时短期禁食增强肿瘤免疫治疗的全新范式：
短期禁食通过诱导肿瘤细胞进行谷氨酰胺—异亮氨酸代谢交换，使异亮氨酸在肿瘤微环境特异性富集；异亮氨酸通过乙酰辅酶A依赖的表观遗传重编程与脂质重塑，强力激活 CD8+ T 细胞的抗肿瘤毒性功能，最终提升免疫检查点抑制剂疗效。
该方案凭借其非药物、低成本、高安全性的特点，通过破解肿瘤与免疫细胞间的营养竞争，为结直肠癌等肿瘤的免疫治疗提供了一种易于推广的增效策略，并开创了“精准时间限制性禁食”联合治疗的新方向。
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