Cell Stem Cell | 焦虑导致免疫早衰的解药找到了！中山大学赵萌团队揭示心理应激通过“脑-肠-骨髓轴”驱动造血干细胞衰老，亚精胺或可解

1. 心理应激损伤造血干细胞的自我更新与淋巴造血功能

研究团队采用 SNI(坐骨神经保留性损伤)、CVS(慢性可变应激)、CRS(慢性束缚应激)与 CMS(慢性温和应激)等多种应激模型，经旷场(OFT)、强迫游泳(FST)、新奇抑制摄食(NSF)、泼溅实验(ST)验证，均可诱导抑郁 / 焦虑样行为。其中 SNI、CVS、CRS 使造血干细胞数量显著减少、细胞死亡增加、静息比例下降，表明是“细胞死亡增多”而非“细胞周期激活”导致造血干细胞丢失。与此同时，造血干细胞向髓系偏移(my-HSC 增多)、共同淋巴祖细胞(CLP)减少、外周血淋巴细胞输出下降。

骨髓移植实验进一步显示，来自应激小鼠的造血干细胞植入能力下降、淋巴重建选择性受损，二次移植时各谱系全面衰减；而 CMS 模型表型最轻。在单侧 SNI 模型中，手术侧与对侧腿的骨髓均受影响，提示应激对造血的影响是“系统性”而非“局部性”。

图1 心理应激损伤造血干细胞的自我更新与淋巴造血功能

2. 心理应激抑制 mPFC 与 PAG 活动，诱导造血干细胞类衰老表型

利用神经活动标记 c-Fos 及 fMRI，团队发现应激小鼠的内侧前额叶皮层(mPFC)、前扣带回(ACC)、导水管周围灰质(PAG)与中缝背核(DR)活动下降。化学遗传学抑制 mPFC 或 PAG即可复制应激造成的造血损伤；反之，化学遗传学激活 mPFC / PAG 能在 SNI 小鼠中恢复造血干细胞存活、数量与淋巴分化。

更重要的是，应激造血干细胞出现衰老标志分子 CDC42 极性丧失，其转录组特征与生理性衰老造血干细胞高度吻合(干性与淋巴分化下降，髓系、氧化应激、炎症程序升高)；但 DNA 损伤应答与细胞黏附的改变相对较轻——提示应激诱导的是一种“部分类衰老”表型。

图2 心理应激抑制 mPFC 与 PAG 活动以促进造血干细胞类衰老

3. 应激下亚精胺水平下降，是介导造血干细胞衰老的关键循环因子

异体共生实验显示，与 SNI 小鼠共享循环的伙伴鼠也出现造血损伤，提示“循环因子”在起作用。但 SCF、TPO、IL-1β 等经典龛因子与炎症因子并未明显改变；肾上腺切除(ADX)小鼠仍出现造血损伤，说明这一过程并非主要由肾上腺来源信号(HPA / SAM 通路)介导。

骨髓细胞外液的非靶向代谢组学最终锁定了亚精胺—一种与自噬调控和抗衰老相关的天然多胺—在应激小鼠中显著下降。补充外源亚精胺可恢复造血干细胞数量，并逆转多项类衰老特征，包括转录重编程、CDC42 极性受损及淋巴分化能力下降。

图3 应激下亚精胺缺乏促进造血干细胞类衰老功能障碍

4. 亚精胺通过抑制铁死亡样应激保护造血干细胞

应激造血干细胞呈现出铁死亡易感的基因表达特征。功能上，mPFC/ PAG 抑制诱导的造血干细胞死亡可被三种铁死亡抑制剂(Fer-1、Lipro-1、α-生育酚)显著缓解，而凋亡抑制剂(Z-VAD-FMK)或坏死性凋亡抑制剂(Nec-1)无效；凋亡与坏死性凋亡的标志物也未被明显诱导。脂质组学显示多不饱和磷脂(PUFA-PL)过氧化增加，BODIPY-C11 荧光升高。

过表达铁死亡核心抑制分子 GPX4 可赋予造血干细胞抗性；透射电镜可见线粒体皱缩、嵴密度下降，mtROS与线粒体过氧化升高，线粒体靶向抗氧化剂 MitoTEMPO 可缓解上述改变。补充亚精胺同样能将这些异常一并纠正。

图4 亚精胺抑制心理应激下造血干细胞的铁死亡样应激

5. 亚精胺经“自噬依赖”的线粒体调控抑制铁死亡

应激造血干细胞的自噬与线粒体自噬活性下降，可被亚精胺恢复。通过小鼠造模敲除 Atg5、阻断自噬后，造血干细胞出现 mtROS、线粒体 / 脂质过氧化升高及铁死亡样死亡增加；此时补充亚精胺无法挽救——说明亚精胺的保护作用依赖于完整的自噬。机制上，亚精胺抑制 mTOR、激活 AMPK，其对铁死亡相关基因与线粒体稳态的调控依赖 AMPK。

图5 亚精胺经自噬依赖的线粒体调控抑制造血干细胞铁死亡

6. 心理应激重塑肠道菌群、减少产亚精胺的罗伊氏乳杆菌

广谱抗生素清除肠道菌群后，应激相关的亚精胺下降与造血损伤被消除；而粪菌移植(FMT)可把“应激小鼠 / 脑区抑制小鼠”的表型转移给受体鼠。16S rDNA 测序显示应激小鼠乳杆菌科(Lactobacillaceae)相对丰度显著降低。

团队从对照鼠肠道分离出一株高表达亚精胺合成基因的罗伊氏乳杆菌( L.R.S.)，其在应激或脑区抑制后明显减少。回补罗伊氏乳杆菌可提高血清与骨髓亚精胺水平、缓解造血干细胞铁死亡与死亡，并恢复造血自我更新与淋巴分化能力。

图6 心理应激改变肠道菌群以调控亚精胺水平与造血功能

7. mPFC与PAG 经交感神经调控肠道菌群

抑制 mPFC/PAG 会减少肠道杯状细胞、升高肠道炎症因子，呈现类炎症性肠病(IBD)病理，并降低肠道黏液；而黏液恰好利于罗伊氏乳杆菌生长，补充黏液可恢复罗伊氏乳杆菌丰度与骨髓亚精胺。HSV 顺行示踪显示mPFC/PAG 与支配小肠的神经相连——切断迷走神经(VGX)不影响该连接，而切除腹腔神经节(CGX，交感)则显著阻断，提示由交感通路介导。

功能上，VGX与ADX 小鼠中 mPFC/PAG 抑制仍引发肠道炎症、罗伊氏乳杆菌与亚精胺下降及造血损伤，而CGX 小鼠中这些表型消失；口服6-OHDA 化学性交感去神经也能缓解。进一步发现，应激选择性升高肠道去甲肾上腺素，α-肾上腺素受体阻断可恢复肠道稳态、系统亚精胺水平并减轻造血干细胞铁死亡；α2 受体主要表达于肠道细胞，提示去甲肾上腺素主要作用于肠道而非直接作用于造血干细胞。

时间序列进一步勾勒出因果链：肠道改变与罗伊氏乳杆菌减少最早在第 1 天出现，亚精胺下降在第 3 天可测，脂质过氧化在第 7 天升高，造血干细胞数量在第 14 天下降，类衰老表型在第 28 天显现。

图7 mPFC 与 PAG 经交感神经系统调控肠道菌群

该研究勾勒出一条完整的“脑-肠-骨髓轴”：心理应激抑制 mPFC 与 PAG → 经 RVLM 相关交感通路重塑肠道环境(黏液减少、炎症、菌群失调)→ 产亚精胺的罗伊氏乳杆菌减少、系统亚精胺下降 → 造血干细胞自噬受抑、线粒体氧化应激与铁死亡样应激升高 → 最终表现为自我更新下降、髓系偏移、淋巴输出减少的“类衰老”造血功能障碍。补充亚精胺或罗伊氏乳杆菌可阻断这一链条。考虑到亚精胺在重度抑郁症患者中同样显著下降，该研究为“情绪—免疫 / 造血衰老”提供了机制解释和潜在干预策略。

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