当代谢物登上蛋白质的舞台：蛋白质酰化修饰，“反向”中心法则视角下的创新多组学

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（1）代谢物检测方案：用较低的成本获得样本中代谢物是否存在异常表达，为后续代谢失调影响蛋白质修饰奠定基础；

（2）酰化/泛酰化修饰蛋白质组检测：获得研究样本中发生了某种酰化修饰的蛋白质。检测方法分为两种模式：

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（1）同一位点的不同修饰导致蛋白质发挥不同功能——蛋白质组+乙酰化+琥珀酰化揭示莱茵衣藻的酰化修饰串扰机制，为微藻精准代谢工程改造提供分子靶点

英文标题：Global Profiling of Lysine Succinylation Reveals Acetylation Crosstalk Underlying Metabolic Regulation in Chlamydomonas reinhardtii

期刊（影响因子）：Journal of Agricultural And Food Chemistry（IF6.7）

莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）是生物燃料和生物基生产的新兴底盘生物。该研究发现莱茵衣藻中琥珀酰化与乙酰化之间存在广泛串扰现象：28.5%的修饰蛋白同时存在两种修饰，14.1%的琥珀酰化位点与乙酰化共享相同的赖氨酸残基。重叠修饰蛋白广泛参与核糖体、TCA循环、糖酵解/糖异生以及脂肪酸生物合成等相关通路。仅发生乙酰化蛋白更多参与脂肪酸降解、不饱和脂肪酸生物合成和过氧化酶体途径。特异性琥珀酰化蛋白主要涉及氧化磷酸化和若干氨基酸代谢通路。说明，乙酰化与琥珀酰化在莱茵衣藻中形成一种“协同调控、分工特异”的调控模式，通过共有和特异通路分工，实现对代谢网络的精确分层。结合琥珀酰化组学数据发现，乙酰辅酶A合成酶3（ACS3）第597位赖氨酸（K597）琥珀酰化可显著抑制酶活性，且抑制作用强于乙酰化（下图E），是调控乙酸同化与碳流分配的关键位点。该研究为微藻精准代谢工程改造提供了全新的理论依据与分子靶点。

（2）同一蛋白上不同修饰之间的crosstalk——转录组+乙酰化/乳酰化鉴定揭示在多菌性脓毒症中，乳酸促进巨噬细胞HMGB1的乳酰化、乙酰化以及外泌体释放

英文标题：Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis

期刊（影响因子）：Cell Death And Differentiation（IF13.6）

脓毒症是一种对感染反应失调导致的器官功能障碍综合征。该研究揭示了乳酸在脓毒症中促进HMGB1释放的新机制：脓毒症时高乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）进入巨噬细胞，一方面以p300/CBP依赖方式诱导HMGB1赖氨酸乳酰化，另一方面通过Hippo/YAP通路抑制去乙酰化酶SIRT1、并经GPR81/β-arrestin2将p300/CBP乙酰转移酶招募入核，促进HMGB1乙酰化。乳酰化与乙酰化共同促使HMGB1经外泌体分泌释放，进而增加血管内皮通透性，破坏内皮屏障功能。在脓毒症动物模型中，抑制乳酸生成或阻断GPR81信号均可降低循环外泌体HMGB1水平并改善生存结局，提示靶向乳酸及其相关信号通路可能是治疗脓毒症的潜在策略。

（3）不同蛋白不同位点修饰之间的crosstalk——蛋白质组+组蛋白乳酰化/琥珀酰化+代谢组+转录组+ChIP-seq揭示细胞核GTPSCS作为乳酰CoA合成酶促进组蛋白乳酰化和神经胶质瘤的生成

英文标题：Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis

期刊（影响因子）：Cell Metabolism（IF37）

研究聚焦GTP特异性琥珀酰辅酶A合成酶（GTPSCS，由SUCLG1和SUCLG2亚基组成）在胶质瘤中作为乳酸辅酶A合成酶的新功能。研究先通过晶体结构和突变实验证实GTPSCS具有乳酸辅酶A合成酶活性，随后发现其G1亚基携带核定位信号，可进入细胞核，而其G2亚基（SUCLG2）K73位点的乙酰化可促进其进入细胞核后与p300结合形成组蛋白乳酸转移酶复合物，利用新合成的乳酰辅酶A（lactyl-CoA）协同促进组蛋白H3K18la水平升高，并激活下游靶基因GDF15的转录，促进胶质瘤增殖和放射耐药。

（4） 不同酰化之间共通的调控机制和酶促体系——乙酰化蛋白组+蛋白质组+CUT&Tag+转录组揭示蛋白质乙酰化和组蛋白乳酰化驱动胶质母细胞瘤恶性进展

英文标题：Knockdown of SUCLG2 inhibits glioblastoma proliferation and promotes apoptosis through LMNA acetylation and the mediation of H4K16la lactylation

期刊（影响因子）：Cell Death Discovery（IF10.4）

研究者通过临床蛋白质组、公共基因组数据发现琥珀酰辅酶A连接酶GDP形成亚基β（SUCLG2）表达升高可预示胶质瘤进展和不良预后，猜测SUCLG2是驱动胶质母细胞瘤恶性进展的关键因子。结合组学和CUT&Tag等实验发现：SUCLG2一方面通过与核纤层蛋白LMNA相互作用，诱导LMNA K470位点发生乙酰化修饰，从而损害线粒体氧化磷酸化功能并触发线粒体凋亡；另一方面，SUCLG2通过与DLAT相互作用，降低细胞内乳酸水平，进而削弱组蛋白H4K16位点的乳酰化修饰，最终抑制了BEST1、GRAMD4和MBD6等下游靶基因的转录，从而抑制细胞凋亡、促进增殖。该研究揭示了SUCLG2介导的乳酸代谢和线粒体凋亡中的新机制，并为GBM提供新的治疗和预防靶点。

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