祝贺！我司助力客户斩获Nature！浙江大学梁廷波等团队开发装甲型CAR-T搭载dnTGFβRII，突破肝癌微环境免疫抑制屏障！
2026-07-23
中科新生命
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肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要病因之一，在亚洲地区尤为高发。尽管以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的一线免疫联合治疗方案已取得35%的客观缓解率和67.2%的1年总生存率，仍有相当比例的患者对现有治疗无应答或产生获得性耐药。对于多线治疗失败的晚期HCC患者，临床指南缺乏有效的后续治疗推荐，存在巨大的未满足临床需求。
嵌合抗原受体T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得突破性进展，但在实体瘤中的应用受限于复杂的免疫抑制性肿瘤微环境及肿瘤抗原异质性等问题。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）在HCC组织中高表达，而在正常组织中表达受限，是CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，此前靶向GPC3的CAR-T细胞临床疗效有限，肿瘤微环境中高水平的转化生长因子-β（TGFβ）被认为是主要制约因素之一。
2026年7月15日，来自浙江大学医学院附属第一医院的梁廷波等团队在Nature期刊发表题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepato-cellular carcinoma”的研究论文。研究开发了一种靶向GPC3、同时表达显性负性TGFβ II型受体（dnTGFβRII）的“装甲化”CAR-T细胞C-CAR031，dnTGFβRII通过竞争性结合TGFβ，阻断SMAD2/3下游信号通路，在保留CAR-T细胞增殖、细胞因子分泌及肿瘤杀伤功能的同时，抵抗TME中TGFβ介导的免疫抑制。装甲策略在TGFβ高表达的PDX模型中显著增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，为后续临床试验奠定了基础。中科新生命荣幸为该研究提供DSP空间转录组检测及数据分析服务。
36名晚期、经多线治疗后仍进展的HCC患者
异种移植瘤模型、PDX模型及TGFβ过表达模型小鼠及体外细胞培养
DSP空间转录组、Xenium空间原位技术及IHC、ELISA等
研究团队发现在HCC中，GPC3在HCC中特异性高表达且TGFβ信号广泛激活，通过共表达dnTGFβRII与GPC3特异性CAR构建了C-CAR031，dnTGFβRII作为显性负性受体，竞争性结合TGFβ，直接阻断下游SMAD2/3抑制信号，并在异种移植和PDX模型中，装甲CAR-T细胞较未装甲细胞在肿瘤组织中浸润数量显著增加，诱导更显著的肿瘤消退；并且装甲CAR-T治疗可降低TIL中PD1和LAG3等耗竭标志物表达，上调血清IFNγ水平并降低AFP水平，从而逆转TGFβ介导的免疫抑制，恢复抗肿瘤免疫应答。因此，在临床前模型中，dnTGFβRII可保护CAR T细胞免受TGFβ介导的免疫抑制作用。
图1 dnTGFβRII装甲型GPC3特异性CAR T细胞在临床前模型中克服TGFβ的免疫抑制
研究团队随后开展了首次Ⅰ期临床试验纳入36名晚期、经多线治疗后仍进展的HCC患者接受C-CAR031输注，剂量范围为0.75×10⁶至4.0×10⁶个细胞/kg。在疗效方面，有16例（44.4%）患者出现客观缓解（PR），总体疾病控制率（DCR）为91.7%，32例（88.9%）患者出现肿瘤缩小，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月；中位总生存期为14.2个月。部分患者的肝内病灶和肺转移灶同时明显消退，其中一名患者的部分缓解持续超过20个月。在安全方面，不良反应整体温和。34例（94.4%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），多数为1-2级，仅 2 例 3 级 CRS（均在 DL4），通过托珠单抗和皮质激素可控。3 例严重不良事件值得重点关注。
图2 接受C-CAR031治疗的不可切除HCC患者临床反应
为了探究C-CAR031的抗性机制，作者对患者输注前后的肿瘤样本进行了DSP和Xenium空间多组学分析，发现在应答者中，GPC3表达下调伴随CCL3/CCL5趋化因子升高、肿瘤浸润T细胞高表达对应受体CCR5、T细胞耗竭评分及PDCD1和LAG3表达水平降低，而非应答者则表现为TGFβ1特异性升高、T细胞比例减少、效应T细胞降低而耗竭T细胞增多，同时巨噬细胞和中性粒细胞呈现免疫抑制表型。CCL3/CCL5的主要受体CCR5在应答者T细胞中显著高表达，提示CCL3/CCL5-CCR5轴可能参与抗肿瘤免疫。接下来，作者通过进一步的体内外功能验证表明，IFNγ可显著诱导肿瘤细胞表达CCL3/CCL5，这些趋化因子能够强效招募CAR-T细胞，而敲除肿瘤细胞的CCL3/CCL5则显著削弱CAR-T的抗肿瘤疗效；同时，TGFβ过表达的肿瘤细胞对C-CAR031表现出更强的耐药性，提示过量TGFβ可突破dnTGFβRII的保护阈值。此外，难治性小鼠模型中肿瘤细胞呈现GPC3阴性、CCL3/CCL5低表达、TGFβ高表达的特征。综上，GPC3抗原下调/丢失和TGFβ水平升高驱动C-CAR031耐药，而IFNγ-CCL3/CCL5-CCR5趋化因子轴介导的二次免疫招募可增强抗肿瘤应答，这一双向机制模型为后续联合治疗策略的优化提供了坚实的理论基础。
图3 解析C-CAR031输注后TME
图4 GPC3减少和TGFβ过度表达导致对C-CAR031产生耐药性
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