J Hazard Mater.丨环境污染混合物如何损伤肝脏？宁夏医科大学团队从人群队列解析MASLD致病新通路!
2026-08-07
中科新生命
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环境污染物是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的潜在风险因素，但其基于环境污染物的病因研究长期面临两大瓶颈：一是单一污染物的剂量-效应框架难以还原真实世界中多化学物同时暴露的复杂场景；二是统计关联与分子机制之间存在断层，因此导致毒理机制尚不明确。
2026年7月，宁夏医科大学杨惠芳、孙健研究团队在环境科学领域顶级期刊Journal of Hazardous Materials上发表题为“Unraveling the adverse outcome pathways of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease triggered by environmental mixtures via biological knowledge-driven machine learning”的论文。该工作依托银川老年人群队列共1036名受试者开展研究,检测尿液54种环境污染物,整合多套混合暴露统计模型与知识图谱赋能的机器学习分析策略，构建由雌激素受体激动、NR1I3/CAR 抑制双重 MIE 驱动，最终诱发肝脏脂肪变性的不良结局通路AOP。该研究实现了人群暴露关联与分子毒理机制的贯通，为环境污染混合物肝毒性的健康风险评估提供成套证据支撑。
研究样本
银川老年人群队列1036名受试者的尿液
技术方法
暴露组学检测
技术方法
队列人群特征与污染物暴露分布解析
混合暴露下污染物与MASLD风险关联分析
污染物间协同/交互效应评估
生物知识驱动机器学习筛选核心污染物及分子事件
构建肝脏脂肪变性的不良结局通路（AOP）
研究结果
1.研究人群的基线特征及尿液中多种污染物的暴露分布
人群队列：该研究基于银川社区老年队列，队列基线共5037名研究对象；从中简单随机抽样1200人。剔除存在数据缺失、病毒性肝炎感染、服用致肝脂肪变性药物以及过量饮酒的个体后，最终纳入1036名受试者，其中MASLD患者266例。
组间差异：保留检出率＞70%后共44种暴露物，MASLD组中V、Fe、Co、Zn、Cu、Se、Sr、Te、Tl、IMI、NIT、ACE、 THM 、CLO、DIN、IMID、DM- THM 、5-OH-IMI、DDVP、3OH-CBF 和IMI-olefin的浓度均显著高于非MASLD组（P<0.05）。相反， MASLD组中DMM 、CPS-O、ATZ和3-PBA的浓度则显著较低（P<0.05）。
2. 多种污染物与MASLD的关联性、剂量-效应关系及相互作用
共线性分析提示暴露数据存在明显多重共线性，trans-DCCA、cis-DCCA的VIF分别为 19.84、19.46。校正协变量的单污染物logistic回归用于评价44种化学物与MASLD的独立关联；经FDR校正（q<0.05），多种新烟碱农药、痕量金属、DDVP、3OH-CBF与MASLD风险显著正相关，3-PBA、CPS-O、DMM、ATZ呈显著负相关。四分位分层分析与连续变量模型结果一致；高暴露四分位下，ACE、THM、CLO、Zn、Se、Sr、Tl、DDVP、3OH-CBF 对应 MASLD 风险显著升高（趋势P<0.05），而3-PBA、CPS-O、DMM、ATZ、FP、MALT的高暴露组风险呈显著下降趋势。
WQS回归分析表明混合物整体正向效应显著（P<0.001），ACE、Zn、Se、Tl、IMI-olefin 权重最高；整体负向效应同样显著（P=0.039），主要贡献因子为 3-PBA、CPS-O、cis-DBCA、ATZ、FP。类别层面BWQS 回归显示新烟碱类与金属 (loid) 存在显著正向联合效应，新烟碱类以ACE、IMI-olefin 为主驱动，金属 (loid) 主要为 Zn、Tl。RCS分析提示核心正相关污染物多符合阈值触发模式，负向因子呈异质性非线性变化。
BKMR模型显示：MASLD 风险随混合物暴露分位数升高而上升；依据 PIPs，排名前10关键污染物为 MALT、THM、Cd、DM-THM、DZN、CPS-O、IMI-olefin、Te、3-PBA、DM-ACE。双变量分析发现关键污染物间存在成对交互；946 组配对中鉴定11 对 FDR 校正后显著的加性交互（q<0.05）。2-MB-3CA 与 DM-ACE、FP、MALT、ATZ、DN-IMI、CPS-O共暴露可升高 MASLD 风险；同时检出农药-重金属协同交互，如 THM-Pb、NIT-Se。
图1 多种污染物混合物对MASLD风险的流行病学关联及其联合效应
3. 相关性网络与BKGNs
相关性网络解析44种污染物的共暴露特征。绝大多数污染物两两相关系数处于弱中等相关区间（0-0.3、0.3-0.6），强相关（>0.6）十分少见；分类分析发现新烟碱类与金属类相关频率最高，形成密集共暴露簇。知识图谱网络进一步解析污染物与MASLD关联的宏观通路及蛋白靶点。E-GO-D 网络中，As、Cd、Pb、Cu、Zn 为排名前五的驱动暴露物，高频关联GO通路为GO:0008283、GO:0044237、GO:0006915、GO:0072593、GO:0006874。E-P-D 网络的五大关键暴露物同样为 As、Cd、Cu、Zn、Pb，高频互作核心靶蛋白是 ESR1、CYP3A4、AR、TP53 与 CASP3。
图2 环境污染物与BKGNs之间的相关性模式
4. 知识驱动的机器学习模型
SG模型评估4组特征的预测效能。仅临床基线的 Eno-D 模型为 AUC=0.589（95% CI：0.524 0.605）；加入44种污染物的E-D模型AUC升至 0.658（95% CI：0.609 0.687）；纳入Elastic Net筛选GO通路的 E-GO-D 模型 AUC=0.679（95% CI：0.625 0.703）；纳入筛选蛋白的E-P-D模型 AUC=0.672（95% CI：0.616 0.692）。置换检验证明3个含污染物模型显著优于随机预测（均 P<0.002）。
SHAP分析识别各模型关键暴露特征：E-D 模型主要为 NIT、Tl、3 PBA、3OH-CBF、CPS-O；E-GO-D 模型为 CPS-O、IMI、GO:0006558、GO:0032125；E-P-D 模型以ITGAM和LIF贡献最大。最终构建的SG模型包含10种污染物、2 条GO通路、2 个靶蛋白。THM关联 GO:0032125，Zn关联 ITGAM和LIF。提示 DNA损伤应答、炎症、凋亡是MASLD进展相关过程。
图3 机器学习模型与全局机制特征网络的预测性能
5. 混合污染物的AOP框架
最后，该研究构建了AOP框架。依据与MASLD流行病学显著正相关、SG机器学习模型效应保留、文献证实三项标准，筛选出Tl、3OH-CBF、ACE、Zn、DIN、THM 6种污染物为压力源。基于AOP-Wiki，将雌激素受体激动、NR1I3 (CAR) 抑制定为MIEs，NR1I3抑制直接扰乱脂质代谢，雌激素受体激动诱发DNA损伤与氧化应激，干扰糖酵解并激活细胞凋亡通路。上述生物学扰动介导肝脂肪变性、脂肪性肝炎，推动MASLD进展。MIEs与KEs参照 AOP-Wiki完成归属验证，污染物-MIE、污染物-KE关联经PubMed文献佐证。多数KERs具备毒理学文献支撑，提示上述污染物可通过上述机制介导氧化应激、细胞凋亡等病理过程。
图4 工作流程及环境相关 MASLD 构建AOP框架
总结
环境污染物往往不是单打独斗。这项针对银川老年队列1036人的研究发现，尿液中的新烟碱类与金属混合暴露会协同推高MASLD风险，其背后是一条可清晰描述的不良结局通路（AOP）：污染物触发雌激素受体激动、NR1I3/CAR 抑制双重 MIE；前者诱发 DNA 损伤、氧化应激与细胞凋亡，后者造成脂质代谢紊乱，共同介导肝脏脂肪堆积。
研究首次将混合暴露流行病学模型+知识图谱驱动机器学习打通，为环境混合物的肝毒性提供了从"人群暴露"到"分子机制"的完整证据链。其核心启示在于：在 MASLD的预防与风险评估中，应跳出单一污染物视角，转向关注真实世界中的多污染物协同效应！
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上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
