项目文章Nat Cancer | 少吃蛋白能抗癌？复旦中山医院联合华东师范大学团队揭示LPD通过肠道菌群-代谢物轴重塑PDAC免疫机制！
2026-08-26
中科新生命
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胰腺癌免疫治疗响应率低，关键在于肿瘤微环境整体处于高度免疫抑制状态，而饮食干预可通过调节肠道菌群及其代谢物影响肿瘤进展与免疫治疗应答，但饮食干预能否破解胰腺癌这一困境、其背后机制又是什么，目前并不清楚。
2026年8月，复旦大学附属中山医院董玲教授、沈锡中教授联合华东师范大学胡小明研究员等团队在Nature子刊Nature Cancer（IF 28）发表了题为“Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose”的研究成果。研究依托小鼠模型，结合菌群清除、粪菌移植、转录组、单细胞测序、靶向代谢组及临床 PDAC 队列等多重手段，首次系统阐明低蛋白饮食（LPD）减少25%蛋白质可通过肠道菌群-代谢物轴激活抗肿瘤免疫，为胰腺癌饮食辅助治疗提供了全新方向。中科新生命荣幸为该研究提供了宏基因组和高通量靶向代谢组检测服务。
雄性C57BL/6小鼠（KPC、Panc02原位PDAC模型）、NSG免疫缺陷鼠、60例不同TNM分期PDAC患者的粪便与血清样本。
bulk RNA-seq、scRNA-seq、16S rRNA 基因测序、宏基因组测序、靶向代谢组学、流式细胞术。
步骤1
建立LPD干预的PDAC模型并评估肿瘤生长与增殖；
步骤2
用scRNA-seq和流式细胞术解析肿瘤免疫微环境变化；
步骤3
通过抗生素清除与粪菌移植验证肠道菌群的必要性；
步骤4
宏基因组联合代谢组锁定B. coccoides及其代谢物UDP-半乳糖；
步骤5
体外与体内实验验证UDP-半乳糖对TAM的重编程作用；
步骤6
揭示UDP-半乳糖通过P2Y14R-STAT1轴激活免疫刺激型TAM；
步骤7
联合anti-PD1治疗并在临床队列中验证生物标志物价值。
研究团队给小鼠饲喂蛋白质分别减少 12.5%、25%、50% 的等热量饮食，最终确定蛋白质含量降低 25% 的等热量低蛋白饮食可显著抑制肿瘤生长。在KPC和Panc02原位细胞系模型中，也得到相同的结果。RNA-seq显示LPD组免疫激活通路显著富集，肿瘤IFNγ升高，提示其主要通过重塑肿瘤免疫微环境而非直接抑制肿瘤细胞发挥作用。
图1 LPD抑制KPC与Panc02原位PDAC肿瘤生长并激活免疫
为验证免疫依赖性，研究团队在NSG免疫缺陷小鼠中重复LPD干预。结果显示LPD不再能够抑制肿瘤生长，表明免疫系统激活是其抗肿瘤的必要前提。scRNA-seq进一步揭示，LPD单核细胞群、炎症相关和IFN相关TAM亚群比例显著提高，并上调Ccl2、Ccl4、Il1b等免疫刺激基因，下调S100a9、Mertk等免疫抑制基因。
图2 LPD抗肿瘤效应依赖免疫系统并重塑TAM转录组
进一步通过流式细胞术验证单细胞结果。功能验证实验表明，清除小鼠体内的巨噬细胞后，LPD 对肿瘤的抑制作用基本消失，同时 T 细胞活化下降；清除 CD8+ T 细胞后，LPD 也不再抑制 PDAC。以上结果说明M1样巨噬细胞可以激活T细胞并抑制肿瘤生长，TAMs的免疫激活表型可能介导LPD的抗肿瘤作用。
图3 LPD增加肿瘤浸润TAM与CD8+ T细胞免疫活化
使用抗生素清除肠道菌群后，LPD的抑瘤和免疫激活效应被完全消除；而将LPD供体粪菌移植给菌群清除受体，则可转移保护表型。宏基因组LEfSe分析显示，LPD显著富集Blautia coccoides。进一步补充活B. coccoides可抑制肿瘤生长，而热灭活菌无此效应，表明关键效应来自菌体代谢物而非分泌蛋白。
图4 抗生素清除与粪菌移植证明LPD效应依赖肠道菌群
为了探索特定的微生物衍生代谢物如何介导低蛋白饮食对PDAC肿瘤微环境的抑瘤作用，通过高通量靶向代谢组测序，在LPD组中鉴定到53种升高和7种下调的代谢物，进行菌群-代谢物关联与 MetOrigin 溯源，发现在五种候选菌群代谢物中，仅UDP-半乳糖能诱导骨髓来源巨噬细胞向M1样极化。LPD小鼠粪便和肿瘤中UDP-半乳糖水平均显著升高；使用 13C 标记半乳糖证实B. coccoides可将13C-半乳糖转化为13C-UDP-半乳糖，其具备直接产生UDP-半乳糖的能力。口服 UDP-半乳糖可复现 LPD 的主要表型，缩小肿瘤并促进免疫刺激型TAM。
图5 B. coccoides产生UDP-半乳糖并重编程TAM
scRNA-seq显示LPD组TAM中P2ry14表达升高，机制研究显示，UDP-半乳糖处理后 TAM 中 P2Y14R 与 STAT1 表达升高。P2Y14R特异性拮抗剂PPTN可阻断UDP-半乳糖的抑瘤效应。更重要的是，TAM特异性敲低P2ry14或构建P2ry14−/−骨髓嵌合体，均使LPD与UDP-半乳糖失去抑瘤能力，证明P2Y14R-STAT1轴是LPD起效的核心机制。
图6 UDP-半乳糖通过P2Y14R-STAT1轴增强TAM抗肿瘤效应
LPD 处理后的肿瘤中，CD4+/CD8+ T 细胞 PD1 表达和 TAM 的 PDL1 表达增加，提示免疫微环境被激活。但在该模型中，anti-PD1 单药并不能显著抑制肿瘤；而 LPD 联合 anti-PD1 可显著降低肿瘤负荷、增强 CD8+ T 细胞 IFNγ，并延长小鼠生存期。类似地，B. coccoides或UDP-半乳糖联合anti-PD1也显著改善生存，提示菌群代谢物可与免疫检查点抑制剂联用。
图7 LPD、B. coccoides及UDP-半乳糖协同anti-PD1治疗
团队纳入60例不同TNM分期PDAC患者（早期 I–II 与晚期 III–IV），晚期患者粪便B. coccoides和血清UDP-半乳糖显著低于早期（I/II期）。两者水平均与CA19-9呈负相关，二者呈正相关。生存分析进一步显示，高B. coccoides或高UDP-半乳糖与更好预后相关，这些结果提示二者可作为 PDAC 进展与预后的候选生物标志物。
图8 临床PDAC患者B. coccoides与UDP-半乳糖降低提示预后不良
Chen Y, Nian F, Wu S, et al. Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose. Nat Cancer. 2026. doi:10.1038/s43018-026-01222-2.
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