JACC |牛津大学陈铮鸣等团队：基于 CKB 队列，跨族裔蛋白质基因组学挖掘缺血性心脏病新治疗靶点

1. 研究设计与分析框架

研究团队首先在CKB中测量9,520种蛋白，分别在Olink和SomaScan平台进行GWAS鉴定cis-pQTLs（分别为1,301个和1,594个）；随后在东亚人群中进行两样本MR分析，鉴定出54个与IHD有因果关联的蛋白；进一步通过共定位分析确认15个蛋白与IHD存在共享因果变异（PPH4≥0.8）；在欧洲人群中利用UKB和deCODE的cis-pQTL数据进行复制验证；剔除3个非分泌型酒精代谢酶后，最终对12个非酒精相关靶点蛋白（8个脂质相关、3个炎症相关和1个血压相关蛋白）进行下游分析，包括PheWAS、富集分析、基因敲除小鼠模型、可药性评估和药物开发信息整合。这一层层递进的分析框架确保了发现的稳健性，最大程度地降低假阳性风险。

图1 9,520蛋白经多层过滤收敛至12个冠心病候选药靶

2. 观察性关联分析：双平台一致性有限

经性别、地区、血压、糖尿病、体质指数、ApoB/ApoA比值等因素校正后，共959种蛋白与IHD显著相关（FDR校正P<0.05），其中426种来自Olink平台，533种来自SomaScan平台。在进一步调整收缩压、糖尿病、BMI和ApoB/ApoA比值后，关联蛋白数量保持稳定（949种）。值得注意的是，NTproBNP和WFDC2在两个平台中均位列前三，但除少数蛋白外，两平台间最显著关联蛋白的重叠度较低。两个平台测量的同种蛋白水平之间仅呈中等相关，而不同靶点蛋白水平间的相关性则更低。这一发现凸显了不同蛋白质组学平台在蛋白捕获和定量方面的差异，提示跨平台验证对于蛋白质生物标志物研究的重要性。

图2 CKB队列9,520蛋白与缺血性心脏病的双平台Miami plot

3. 东亚人群中的MR与共定位结果：锁定12个候选靶点

在CKB的GWAS分析中，研究者共鉴定了2,908个cis-pQTLs，涉及1,934种独特蛋白。利用日本生物银行的GWAS汇总数据（29,319例IHD病例）作为结局变量进行两样本MR分析，在5% FDR水平下共鉴定出54种独特蛋白与IHD存在因果关联（Olink 36种，SomaScan 28种，其中10种重叠）。其中，Olink平台最强的正向关联蛋白为FURIN（OR=1.89）、NECTIN2（OR=1.53）和LPL（OR=1.26），最强的负向关联蛋白为ALDH2（OR=0.55）；SomaScan平台最强的正向关联为APOC3（OR=1.35）、APOE（OR=1.32）和PCSK9（OR=1.22），最强负向关联为B4GALT6（OR=0.63）。

在共定位分析中，15种独特蛋白达到了PPH4≥0.8的强共定位证据标准（Olink和SomaScan各10种，5种重叠）。其中3种为酒精相关蛋白（ALDH1B、ALDH1C和ALDH2），因其为非分泌型胞内肝酶且在药物可及性方面受限，被排除后续分析，最终保留12种非酒精相关靶点蛋白。

表1 12个靶蛋白与东亚人群IHD的观察性及遗传学关联

4. 欧洲人群中的复制验证

在欧洲人群中，12种蛋白均存在cis-pQTL，其中8种在MR分析中显著关联IHD，5种（PCSK9、LPA、FGF5、APOE、CELSR2）在共定位分析中达到PPH4≥0.8，且效应方向与东亚人群一致。然而，4种蛋白（LPL、APOA5、SORT1、TGFB1）在两族裔间显示出方向相反的MR结果，其中APOA5、SORT1和TGFB1在欧洲人群中具有强共定位证据（PPH4≥0.8）。

图3 12个靶蛋白在东亚与欧洲人群中的MR及共定位森林图

值得注意的是，进一步的敏感性分析显示，当使用CKB（东亚）的cis-pQTL作为工具变量在欧洲人群结局数据中进行分析时，APOA5、SORT1和TGFB1的结果变得一致——均显示保护性关联。这一发现提示，所谓"不一致"更可能源于不同族裔选用的cis-pQTL不同（连锁不平衡模式差异、基因多效性或表位结合问题），而非蛋白生物学效应的真正族裔差异。本研究的编辑评论也特别指出，当cis-pQTL为改变蛋白氨基酸序列的变异或与之高度连锁时，基于亲和力的检测方法（Olink的抗体或SomaScan的适配体）可能因表位改变而错误报告蛋白丰度变化，从而产生假阳性关联。

5. 靶点蛋白特征与药物开发前景

在已有药物的6种蛋白中，PCSK9已有获批药物（Evolocumab，用于IHD），LPA有在研药物（Pelacarsen，针对高脂蛋白血症），APOC3有Volanesorsen（针对心血管疾病），IL6R有Tocilizumab（用于类风湿性关节炎），TGFB1有Luspatercept（用于骨髓增生异常综合征），FGF5有Erdafitinib（用于肿瘤）。其中，PCSK9和APOC3的可药性评分分别为92%和61%，LPA为86%，IL6R高达90%。

表2 12个IHD靶点蛋白的特征、可药性评分和药物开发现状

在无已知药物的6种蛋白中，LPL的可药性评分最高（93%），APOE为84%，SORT1为84%，HP为80%，而CELSR2（24%）和APOA5（38%）可药性较低。研究还通过基因敲除小鼠模型验证了多种蛋白的生物学功能：TGFB1敲除小鼠表现为体温调节异常，APOC3和PCSK9敲除小鼠胆固醇水平降低，LPL敲除小鼠HDL-C升高，APOE敲除小鼠LDL-C异常，APOA5敲除小鼠甘油三酯升高等，均与IHD相关代谢通路一致。

6. 研究意义与延伸展望

6.1 理论意义：IHD是脂质驱动的慢性炎症性疾病

本研究最重要的理论贡献是为"IHD是脂质驱动的慢性炎症性疾病"这一假说提供了强有力的跨族裔遗传学证据。12个非酒精相关靶点蛋白中，8个为脂质代谢相关、3个为炎症相关，涵盖LDL-C代谢（PCSK9、APOE、CELSR2）、甘油三酯代谢（APOC3、LPL、APOA5、SORT1）、Lp(a)代谢（LPA）、炎症通路（IL6R、HP、TGFB1）和血压调节（FGF5）。这一分布模式提示，针对多重脂质和炎症通路同时干预的策略可能优于单一通路靶向。

6.2 临床意义：指导药物开发与精准预防

尽管中国成人平均LDL-C水平（约1.3 mmol/L）仅为欧洲人（约2.8 mmol/L）的一半，本研究仍在东亚人群中确认了PCSK9作为降低LDL-C预防IHD靶点的重要性，支持中国指南基于"高风险"而非"高水平"启动降脂药物进行心血管一级预防的建议。LPA和APOC3作为在研药物靶点（如pelacarsen、volanesorsen等），其临床试验结果值得期待。此外，IL-6通路抑制剂（如ziltivekimab）和新型炎症靶点HP的发现，为超越IL-6的炎症靶向治疗提供了新方向。

6.3 方法学意义：三角验证框架的示范价值

如编辑评论所指出的，本研究最大的优势在于"三角验证"——将观察性关联、cis-pQTL MR、共定位分析、跨平台一致性和跨族裔复制五个互补层面的证据整合，形成靶点优先级排序的稳健框架。这一方法学范式强调：在单一研究中看似新颖的靶点可能无法通过跨族裔复制、跨平台比较或共定位检验，只有经受住多重验证的靶点才值得优先推进。ApoB的"意外缺失"——当使用免疫比浊法测量时与IHD显著相关，但Olink和SomaScan平台则无关联（79%的Olink测量值低于检测下限）——也深刻揭示了基于亲和力的蛋白质检测技术在特定蛋白上的局限性。

1.Mazidi M, Wright N, Pozarickij A, et al. Cross-ancestry proteogenomic analyses identified new therapeutic insights for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2026. doi:10.1016/j.jacc.2026.05.049.

2.Yoshiji S, Clarke SL. Triangulating evidence in proteome-wide Mendelian randomization for cardiovascular disease: insights across ancestries and modalities. J Am Coll Cardiol. 2026. doi:10.1016/j.jacc.2026.05.048.

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