Nature | 全球首个！复旦大学黄荷凤院士领衔，描绘人类胚胎早期器官发生阶段时空动态转录全景图！
2026-09-21
中科新生命
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许多儿童期和成年期疾病其实都起源于胚胎阶段——尤其是出生缺陷和神经发育障碍。人类胚胎的致畸敏感期集中在卡内基分期（CS）12-23（受孕后约4-8周），这一时期胚胎经历剧烈的细胞多样性扩张与分化，完成器官形态发生。然而，此前的空间转录组研究，要么聚焦原肠胚期（CS7-8），要么局限于单一发育阶段或特定器官，跨越器官形成关键期的全胚胎图谱一直缺位，人类胚胎早期器官发生阶段一度是"认知盲区"。
2026年5月27日，复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士团队领衔，联合浙江大学医学院、华大研究院等团队在顶级期刊Nature发表题为“Spatiotemporal transcriptome atlas of human embryos after gastrulation”的研究。团队利用Stereo-seq空间转录组技术，对13例人胚胎（CS12-CS23）77张矢状切片进行分析，并整合单核RNA测序（snRNA-seq）数据，构建了覆盖50个器官、198个亚结构的人类胚胎器官发生时空转录组图谱——全球首个人类胚胎早期器官发生阶段的时空转录全景图，首次将心、脑、肝、肺、肾等器官的建立过程纳入统一时空坐标体系，并系统描绘了发育疾病基因与病原体受体的全胚胎分布，为理解器官发育与先天性疾病起源提供了前所未有的全景资源。
研究样本
13例整胚（7男6女，CS12-CS23，受孕后约4-8周）共77张矢状切片行Stereo-seq分析，获得14,744,703个spots（bin50，25 μm分辨率，近单细胞精度）；
其中5例胚胎（CS19-CS23）同步snRNA-seq，获得607,093个细胞核、68种细胞类型；器官与亚结构注释结合已报道标志基因，并经原位杂交（ISH）验证。
技术路线
步骤1：全胚胎时空转录组图谱构建：50个器官、198个亚结构注释；
步骤2：器官发生基因调控网络（GRN）解析：DEGs/GO分析、regulon鉴定与时空模块化；
步骤3：关键器官（眼、肾、心脏、脑）亚结构分化谱系与调控机制解析；
步骤4：发育疾病分子基础：病原体受体与1,922个疾病基因时空图谱；
步骤5：等位基因不平衡表达（AIE）及印记基因空间特征分析。
实验结果
1. 全胚胎时空图谱：50个器官、198个亚结构一次看清
对77张矢状切片进行无监督空间约束聚类，共获14,744,703个spots，注释出50个胚胎器官/解剖区域。组织分布呈明显发育动态：早期（CS12-15）以心脏、脊髓和体节为主，晚期（CS18-23）过渡为肝脏、骨骼、软骨和骨骼肌占优。注释准确性经8种器官特异性标志基因（SHH、STMN2、PMEL、LMX1A、ALB、MYL7等）的ISH验证，与Stereo-seq数据高度一致。
在50个器官中，研究进一步解析出198个分子上可区分的亚结构。例如眼中清晰区分黑色素细胞（PMEL）、视网膜祖细胞（HES1）、视网膜神经节细胞（GAP43）和晶状体细胞（CRYGC）；胚胎肾中解析出肾单位祖细胞（EYA1）、足细胞（NPHS1）、集合管（CALB1）、早期近端小管（LRP2）等，完整呈现功
能性肾单位单元的建立过程。
图1 人类器官发生的时空转录组图谱（13例整胚、77张矢状切片，50个器官注释）
2. 器官发生的基因调控网络：从器官到亚结构的“指挥系统”
全胚胎的差异基因（DEG）和 GO 分析显示，差异基因功能沿胚层起源分层：早期DEGs主要调控基础细胞过程与器官形态发生，晚期DEGs日趋多样化，涵盖脂质/甾醇转运、肌肉收缩和视觉感知。值得注意的是，叶酸代谢与神经管发育/闭合通路在CS12-13即已显著富集，凸显孕期补叶酸预防神经管缺陷的早期时效性。
器官水平同样呈现精密时间编排：肝脏中红系祖细胞发育基因（ID1）在CS12-13达峰，代谢稳态基因（APOC3、TFRC）后期出现，伴随造血功能从肝向骨髓的空间转移。GRN解析鉴定出器官/细胞类型特异regulon：骨骼肌特化始于体节MYF5活性（CS12-13），肝脏成熟依赖KLF1与MYBL2协同激活（CS17-18）；regulon模块由CS12-13的19个扩展至CS23的31个，早期模块集中于脊髓、脑和心脏，晚期扩展至肝细胞和感觉上皮等特化功能。
图2 器官发生基因调控网络的时空解析（DEGs/GO分析、regulon模块）
3. 心脏发育：解析窦房结"起搏器"的新基因
心脏是胚胎中最早发挥功能的器官。研究从58张切片提取心脏数据，注释出26个心脏亚结构，鉴定出心房晚期基因（CPNE5、EPHA4）、心室晚期基因（NLGN1、FRMD5）等此前在心脏发育中鲜有报道的分子；ETS1 regulon与NOTCH1共定位，靶基因ENG和HEG1参与小梁形态发生；细胞通讯分析还锁定NRG3-ERBB2/ERBB4通路为心内膜-心室心肌互作的关键介质。
研究在CS17胚胎心脏中精确定位了心脏"天然起搏器"窦房结（SAN），发现KIAA1324L为全新的SAN共定位基因，并揭示昼夜节律因子RORA的调控作用——ISH证实二者在SAN区域与起搏细胞标志物HCN4共定位。斑马鱼体内敲降SHOX2、VSNL1、KIAA1324L和RORA同源基因后，显著减少起搏细胞数量并降低心率，为先天性心律失常的分子机制提供全新线索。
图3 心脏亚结构解析与窦房结起搏调控（斑马鱼功能验证）
4. 中枢神经系统区域化：改写神经发生时间线
脑区域/亚结构由CS12-13的5个渐进增至CS23的12个：CS12-17期间各亚结构转录组高度相似，CS18后分化加剧，伴随突触连接与感知信号通路激活，放射状胶质细胞（RGC）减少、神经元群体扩增。研究更新了神经发生时间线：抑制性神经元标志物在CS12-13的神经节隆起即可检出，早于兴奋性神经元特化（CS19），并经ISH验证——此前报道认为抑制性神经元要到CS18、兴奋性神经元要到CS20才出现，新发现将时间线整体提前。
机制层面，HMGA2由早期全神经表达转为CS18-23期脑室区限制性富集；其敲除会损害RGC维持、加速神经元分化。DDG2P映射显示，CS18期活跃的模块1调控网络靶向基因中，99个收录于疾病数据库、51个与智力障碍明确相关，HMGA2-NFIB级联或为智力障碍的关键通路。人鼠对比还发现HMGA2空间表达模式在两物种间相反，提示其参与人鼠脑区大小的种属差异。
图4 人类胚胎神经系统的区域化与HMGA2调控网络
5. 发育疾病的分子基础：病原体受体与疾病基因的“时空坐标”
孕期感染是威胁早期生命的重要风险。研究系统绘制病原体受体在全胚胎的时空分布，发现其呈高度器官与阶段特异性：寨卡受体NCAM1在CS18-23发育脑和脊髓富集，可能促进产前神经感染；HCMV受体CD147/THY1在CS12-13胚胎脑和耳蜗即已富集，与先天性HCMV导致的感音神经性听力损失一致；乙肝方面NTCP全程低表达而潜在受体ASGR1在肝持续表达，提示代偿性进入机制；SARS-CoV-2的ACE2与TMPRSS2共表达仅见于CS23胎肠上皮，与临床低垂直传播率吻合。
对DDG2P数据库1,922个疾病基因的分析显示，疾病基因时空表达精确映射受累器官：白内障基因在眼特异表达、智力障碍基因在脑富集，部分基因呈双器官模式（如心肌病基因TTN、LMNA在心脏与骨骼肌共表达）。人鼠对比则提示模式动物局限：人ARG1自CS14-15即肝主导，小鼠至E16.5才富集，为评价动物模型适用性提供了直接依据。
图5 病毒受体与发育障碍易感性的时空图谱
6. 等位基因不平衡表达：印记基因的空间证据
研究系统解析了人类胚胎的等位基因不平衡表达（AIE），鉴定出452个可重复AIE基因；经单倍型分相在基因水平锁定104个跨器官AIE基因，含20个印记基因——MAGEL2、IGF2、MEST呈父源优势表达，MEG3呈母源优势，空间表达梯度与等位基因不平衡相呼应，Sanger测序验证了上述发现。该结果为鉴定未定义的印记候选基因提供了时空参照，为探究发育疾病的印记异常奠定基础。
总结
该研究以Stereo-seq与snRNA-seq整合策略，构建了跨越CS12-CS23（受孕后约4-8周）的人类胚胎器官发生时空转录组图谱，覆盖50个器官、198个亚结构，实现近单细胞分辨率——全球首个人类胚胎早期器官发生阶段的时空转录全景图。研究系统解析了器官发生调控网络的时空动态，发现心脏起搏（KIAA1324L、RORA）与脑发育（HMGA2-NFIB）新基因，更新神经发生时间线，描绘病毒受体与疾病基因的时空图谱，并提供印记基因的空间证据。该资源填补了原肠胚期与器官特异性研究间的知识空白，为出生缺陷防控与发育疾病机制探索提供重要参照，标志着发育生物学正式进入空间多组学时代。
Pan, J., Li, Y., Lin, Z. et al. Spatiotemporal transcriptome atlas of human embryos after gastrulation. Nature (2026). 2026;654(8119):751-761.
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