队列专题｜Nature Medicine 这篇，把「大队列蛋白组学×疾病风险预测」的建与验讲透了
2026-10-22
中科新生命多组学服务
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技术路线可归纳为五个模块与九个阶段：研究设计、数据准备、模型开发、外部验证与性能优化、机制解析，下文逐一拆解。
图1 技术路线
基于UKB-PPP 41,931人，覆盖218种疾病10年发病预测；结局经初级保健、住院统计、肿瘤与死亡登记整合定义。纳入门槛为每病10年随访内≥80例incident cases；剔除基线前已患病者与随访前6个月内发病者，规避反向因果。基线临床信息取自UKB健康问卷，涵盖年龄、性别、BMI、民族、吸烟状态、饮酒，以及15种疾病的遗传病史等。作为对照的常规检测包括37项UKB常规血检（其中16项本身即为蛋白检测）
包括QC与缺失处理：按板内对照NPX（Normalized Protein Expression）偏移超过±0.3、检测计数低于500、阴性对照超过5个标准差（s.d.）、PCA离群等质控指标警告并剔除，警告数据点统一设为缺失值。
机器学习框架：包括特征选择，模型优化以及验证。当疾病例数超过800例时，采用50%特征选择/25%用于模型优化/25%验证；否则采用70%（特征选择+优化）/30%验证。验证集采用之前模型开发阶段完全随机的非重叠样本。
特征选择：应用LASSO回归进行特征选择，以识别与疾病发生最相关的蛋白质标志物，多次子抽样检验特征稳定性。
模型优化与基准对照：采用Cox回归构建并优化四类模型M0（仅临床因子）与M1–M3（分别叠加top5/10/20蛋白），另设“临床+常规血检”与“临床+多基因风险评分PGS”两层对照，保留验证集C-index最高者为最优蛋白特征。发现蛋白特征标志物大多优于血液检测与多基因风险评分（PGS）
验证集性能评估：使用C-index（一致性指数）评估模型的预测性能，并与其他模型（仅使用临床信息或结合临床检测数据的模型）进行比较。发现稀疏蛋白模型优于临床模型：218种疾病中67种加入5至20个蛋白后预测能力显著提升。
图6 67种疾病蛋白预测能力
外部独立队列验证：使用外部EPIC-Norfolk队列将UKB-PPP训练得到的模型权重进行验证，以跨队列C-index相关性r衡量泛化能力，评估10年与20年表现，需注意协变量对齐。发现疾病特异与跨病种共享蛋白均可有效预测常见与罕见疾病；低假阳性率下可早筛肺纤维化、骨髓瘤等难诊断疾病。
分层与敏感性分析：性别分层（男/女）与发病年龄分层（<65或者≥65岁）评估模型在不同人群中的性能和适用性，以高血压为例的下采样敏感性分析，排除样本量差异引起的预测性能偏差。
组织定位：从人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）获取组织/细胞特异性数据，以Fisher精确检验判断所选蛋白是否富集于特定组织；
方差分解：通过年龄、性别、BMI、吸烟与Elixhauser合并症指数，估算每种蛋白质在血浆水平中解释的方差比例；
通路富集：使用KEGG和REACTOME数据库分析每种疾病中选定的蛋白质候选基因和至少三种疾病中被选中的蛋白质富集情况；
单细胞回溯：借助scRNA-seq解析所选蛋白在哪些细胞类型高表达、是否由恶性细胞驱动（inferCNV）。
scRNA-seq显示多发性骨髓瘤（MM）特征性蛋白大部分在浆细胞中表达最丰富，提示其可能是浆细胞负荷的标志物，而浆细胞升高是MM发生的早期事件，进一步说明稀疏蛋白质模型的准确性和预测潜力。inferCNV判定为恶行浆细胞后发现，FCRLB与QPCT的上调由恶性浆细胞驱动；TNFRSF17/TNFRSF13B分别是BAFF/APRIL受体（BCMA/TACI）生长，是浆细胞存活与增殖的关键信号节点。
图12 核心结果一览
疾病风险预测模型是国自然医学部的高热方向，也是蛋白组学服务最具转化价值的场景。结合上述文章从文献到课题科研落地可按四步推进:
1.凝练科学问题：明确预测谁、何种结局、在什么时间窗口内、用于何种临床场景（筛查、早诊、预后分层、治疗应答预测）；
2.队列与检测设计：明确样本量、检测平台、组别设计是否有严格对照，是否有纯临床基线模型”和“临床+常规检测模型”；
3.蛋白风险预测模型构建——内部验证不足以支撑转化，外部独立队列或多中心验证必不可少；若外部验证不可得，则须用严格的亚组分层与敏感性分析替代；
4.转化与产出：模型是否可解释、可转化；机制闭环（组织定位、方差分解、通路、单细胞溯源）是提升科学深度的关键。
图13 科研落地四步路线图
Carrasco-Zanini J, Pietzner M, Davitte J, et al. Proteomic signatures improve risk prediction for common and rare diseases. Nat Med. 2024;30(9):2489-2498.
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
