Nat Commun | 为何男女健康差异大？人类血浆蛋白质组揭示生活及社会环境等非遗传因素或是关键！
2025-05-26
中科新生命
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人类发展和健康的许多方面，包括许多疾病的发病年龄、患病率和严重程度，因性别而异，但遗传因素导致任何差异的潜在机制或程度在很大程度上仍然未知。
组学技术的最新进展和成本下降现在使其可用于大规模研究，为健康和疾病状态提供了前所未有的分子视角。在分子水平上了解遗传驱动的性别差异，特别是蛋白质作为基因组和表型组之间的生物活性物质，对于基础和转化遗传学研究非常重要，包括遗传锚定药物靶点的发现和验证。
2025 年 5月13日，伦敦玛丽女王大学研究团队在Nature Communications（IF=14.7）上发表题为“Sex differences in the genetic regulation of the human plasma proteome”的文章，通过两种蛋白质检测平台（Somascan和Olink技术）分析了两个大型队列（芬兰研究项目Fenland，N=8,348；英国生物样本库UK Biobank，N=48,017）中5.6万名男女参与者的数据，深入研究了约5800种蛋白质与数百种疾病之间的遗传关联。
技术方法
Somascan蛋白质组学（4775种蛋白质）和Olink蛋白质组学（2923种蛋白质）
技术路线
结果1：男性和女性血浆蛋白质存在显著差异
结果2：血浆蛋白质的遗传调控在两性之间基本相似
结果3：性别差异的蛋白质数量性状位点未能解释疾病风险
研究结果
1. 男性和女性血浆蛋白质组之间的显著差异
研究人员系统性地研究了两个队列（30,307 名女性和26,058 名男性）中血浆蛋白质组（涵盖约5800个蛋白质靶点）的性别差异，结果显示三分之二的蛋白质的血浆水平因性别而异（图1）。
图1 男性和女性血浆蛋白质组之间的显著差异
2. 血浆蛋白的遗传调控在两性之间基本相似
接着，作者将4775种性别差异蛋白丰度与性别特异性遗传调控进行了对比，发现不同性别间针对蛋白质靶点的遗传效应却极为相似，仅有103个性别差异的蛋白质数量性状位点（sd-pQTLs），其中Somascan和Olink平台分别占2.9%和0.3%。其中三分之一显示出性别不一致的证据，如仅在某一性别中观察到效应或存在效应方向相反情况，表明性别对遗传调控的影响非常有限（图2）。
图2 血浆蛋白的遗传调控在两性之间基本相似
3. 遗传变异与疾病结果之间的关联
此外，对英国生物样本库中365种疾病开展全表型分析，未能提供证据表明已鉴定的sd-pQTL 解释了性别差异疾病风险，尽管82个sd-pQTLs与365种疾病相关，但无一通过多重检验校正的性别异质性阈值（图3）。这也提示蛋白表达的性别差异更多源于非遗传因素，如工作生活环境、教育程度、财务状况、资源获取途径，以及生活方式等社会决定因素，因此，在探讨性别差异时，应予以更多关注。
图3 性别差异的蛋白质数量性状位点未能解释疾病风险
文章小结
研究基于两项采用不同技术的大型研究，首次大规模揭示血浆蛋白质组的性别差异主要受非遗传因素（如性激素、环境以及生活方式等）驱动，而遗传调控在两性间高度保守。这一发现支持了药物靶点发现中跨性别外推的可行性。论文为理解性别差异的分子基础提供了新范式。
[1] Koprulu M, Wheeler E, Kerrison ND, et al. Sex differences in the genetic regulation of the human plasma proteome. Nat Commun. 2025 May 13;16(1):4001. doi: 10.1038/s41467-025-59034-4. PMID: 40360480; PMCID: PMC12075630.
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