Nature | 懒人减肥法又上新！科学家发现无需节食，减少这种氨基酸摄入，一周即可减重30%！
2025-06-03
中科新生命
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世界肥胖联盟（World Obesity Federation）2025年发布的《世界肥胖报告》显示，包含超重（BMI 25-30 kg/m2）、肥胖I级（BMI 30-35 kg/m2）以及肥胖II级及以上（BMI＞35 kg/m2）在内的高BMI已经成为全球性健康问题，大多数国家的成人高BMI终身风险已超过50%。正如世界肥胖联盟首席执行官Johanna Ralston所述：“肥胖已成为真正的全球性问题”。
图1 成年男性（左）和成年女性（右）高 BMI 终身风险预估
（数据来源：2024年世界肥胖联盟基于NCD-RisC（2022 年数据）的分析）
而在中国，自2010年以来，中国高BMI成年人口比例持续增长，至2025年，中国高BMI成年人口占比为41%、肥胖患病率为9%，并在2021年造成了超过20万非传染性疾病（Non Communicable Diseases，NCDs）病人的过早死亡；预计到2030年，中国高BMI成年人口数为5.15亿（图2），由此造成的健康风险和公共卫生负担不容忽视[1]。
图2 中国高BMI状况国家评分卡
（数据来源： World Obesity Federation, 2024.）
为了应对这一全球性的健康问题，近年来，包括饮食干预（热量限制、轻断食、生酮饮食等）、药物控制（司美格鲁肽、替尔泊肽等）等各种减肥方式层出不穷，为健康减肥提供了许多解决途径。5月21日，来自纽约大学的研究团队在Nature上发表名为“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究文章，发掘了一种崭新的减肥思路：仅通过限制半胱氨酸的摄入，即可实现在短短一周内减重达30%！该研究发现也被Nature news所报道。同时，宾夕法尼亚州立大学进行的一项短期人体试验[2]表明，低甲硫氨酸和低半胱氨酸饮食对超重人群没有负面影响，而且确实有助于减肥。
转录组学（肝脏、肌肉和脂肪组织）、代谢组学（粪便、肝脏和尿液）和代谢流（肝脏和尿液）。
步骤1：构建Cse敲除小鼠模型，通过氨基酸限制饮食诱导代谢压力并观察表型变化
步骤2：转录组学解析半胱氨酸缺乏诱导的应激通路激活
步骤3：代谢组学揭示半胱氨酸缺乏导致的代谢紊乱与CoA耗竭
步骤4：代谢流分析验证线粒体功能障碍与能量代谢重编程
步骤5：功能验证实验解析CoA耗竭与应激信号互作机制
1. 半胱氨酸缺乏会导致Cse敲除小鼠体重快速下降
半胱氨酸（cysteine）是一种非必需氨基酸，除了从食物中获取，也可经甲硫氨酸通过胱硫醚γ-裂解酶（CSE）和胱硫醚β-合酶（CBE）催化合成（图3a）。为了使小鼠缺乏半胱氨酸，作者构建了Cse基因敲除小鼠并评估了去除每种必需氨基酸和半胱氨酸时引起的体重减轻情况，发现限制半胱氨酸导致的体重减轻最为显著（图3b-c）, 但在杂合和野生型小鼠中没有这种现象。
鉴于异亮氨酸和缬氨酸对棕色脂肪产热的调控作用，作者检测了30°C热中性条件下小鼠体重变化，半胱氨酸缺乏组仍呈现最显著体重下降（图3d）。同时作者评估了必需氨基酸缺乏引起的厌食行为对体重变化的贡献度，半胱氨酸缺乏导致Cse敲除小鼠每日食物摄入量减少30%（图3e），但与减少喂食量的对照组相比，体重下降更为明显（图3f），且比限制其他氨基酸的效果更为显著（图3g）。此外，与缺乏蛋氨酸和色氨酸的饮食相比，食用缺乏蛋氨酸和半胱氨酸的热量限制饮食（每天2.1g）的WT小鼠在1周内体重减轻了约 30%（图3h）。表明含硫氨基酸限制（SAAR）饮食的益处主要是由半胱氨酸限制驱动的。
值得注意的是，将半胱氨酸限制饮食恢复为标准饮食后，小鼠体重在2天内恢复了约2/3减重量，并在4天内完全恢复（图3i）。这一模式凸显了半胱氨酸缺乏引起的体重下降具有高度可逆性，且无明显负面影响。
图3 半胱氨酸缺乏导致体重快速下降
2. 半胱氨酸缺乏会导致代谢快速变化和白色脂肪组织质量损失
随后研究人员通过代谢笼进一步评估了半胱氨酸限制饮食引起的小鼠代谢和行为特征：首先使用对照饮食适应热量限制（caloric restriction，CR）3天，随后将小鼠放入代谢笼，在2天后转换为无半胱氨酸的热量限制饮食（图4a）。研究人员观察到半胱氨酸缺乏饮食引起Cse敲除小鼠的体重减轻（图4b）、呼吸交换比（RER）显著降低（图4d），但活动情况无显著改变（图4c），表明脂肪作为能量来源的消耗增加。
通过DEXA扫描和白色脂肪组织学分析证实（图4e-f），半胱氨酸缺乏可导致白色脂肪组织脂质含量显著降低，且未伴随脂肪细胞死亡信号（图4g）。有趣的是，Cse敲除小鼠在半胱氨酸限制饮食干预下，仅3天即呈现显著的白色脂肪褐变特征（图4h），其发生速度和程度均显著超越既往报道的4周热量限制模型，半胱氨酸缺乏能够在如此短时间内实现同等甚至更强的代谢重塑效应，彰显了该干预策略独特的代谢调控优势。
图4 半胱氨酸缺乏导致代谢快速变化和白色脂肪组织质量损失
3. 半胱氨酸缺乏引起的转录调控
为了探究半胱氨酸缺乏调控体重的机制，研究人员首先将Cse敲除和杂合小鼠进行3天的热量限制对照饮食，随后转入热量限制对照组、热量限制无半胱氨酸（No-Cys CR）饮食或热量限制无色氨酸（No-Trp CR）饮食， 2天后收集肝脏、肌肉和脂肪组织进行RNA-seq分析（图5a）。GO富集分析显示半胱氨酸缺乏显著上调肝脏中整合应激反应（ISR）与氧化应激反应（OSR）通路，包括氨基酸合成和一碳代谢、应激反应基因等，且与NRF2调控的解毒通协同作用（图5b）。ISR是细胞应对氨基酸缺乏等应激条件的适应性反应，通过磷酸化eIF2α抑制全局蛋白合成，选择性激活ATF4等基因，驱动能量代谢重编程和脂肪分解。OSR则是由氧化应激诱导的细胞保护反应，由NRF2介导抗氧化酶表达，缓解氧化损伤。ISR与OSR联动能够增强代谢适应能力，以应对半胱氨酸缺乏引发的细胞应激。
肝脏在脂肪酸 (FA) 和甘油三酯 (TG) 的代谢中起着核心作用，根据进食和禁食状态在合成和分解之间转换。研究人员也观察到了胆固醇和脂质代谢相关事件的显著富集（图5c），表明在半胱氨酸限制后，肝脏极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白输入增加，内源性脂肪生成减少。而在脂肪组织中，Srebp1及其靶基因的显著抑制表明从头脂肪生成的停止，而脂质代谢相关基因表达增加，包括硫酯酶（Acot1–4），说明脂肪细胞中游离脂肪酸 (FFA) 的释放增加（图5d-e）。
图5 肝脏和脂肪组织中半胱氨酸缺乏引起的基因表达变化
4. 半胱氨酸耗竭导致CoA降低
CoA由维生素B5、半胱氨酸和ATP缩合而成（图6a），作为能量代谢的核心代谢物之一，被认为高度稳定。但在半胱氨酸限制的Cse敲除小鼠肝脏和肌肉内，CoA显著下降（图6b-d）。通过代谢组学发现，限制半胱氨酸饮食后2天，Cse敲除小鼠尿液中丙酮酸、柠檬酸和α-酮戊二酸的水平显著升高（图6e）, 肝脏中几乎所有糖酵解途径中间体均显著积累（图6f），说明半胱氨酸缺乏导致了线粒体功能受损、代谢效率降低。随后研究人员将低CoA小鼠限制在仅使用半乳糖供能条件下（图6g），由于半乳糖不通过糖酵解提供净ATP，迫使小鼠完全依靠氧化磷酸化生存，发现小鼠的O2消耗显著下降，确认了半胱氨酸缺乏确实影响了线粒体功能。
进一步研究发现，半胱氨酸缺乏通过多重机制引发代谢低效，首先半胱氨酸缺失激活泛酰巯基乙胺酶Vnn1（图6i），导致CoA分解为维生素B5并随尿液流失（图6j-k），造成组织CoA持续耗竭；而CoA不足直接损害线粒体功能（如Fe-S簇组装障碍、氧化还原失衡）并抑制能量代谢效率，即使补充半胱氨酸，B5缺乏仍会阻碍CoA恢复，延缓体重回升（图6l-n），而单独补充B5则可快速逆转代谢表型。
CoA缺失是代谢低效的核心驱动因素——其耗竭通过破坏线粒体稳态、抑制脂质/氨基酸代谢及触发氧化应激，导致能量利用障碍和不可逆体重下降（图6o）。这一发现揭示了CoA在代谢稳态调控中的枢纽地位，为靶向CoA通路的代谢疾病干预提供了理论依据。
图6 半胱氨酸缺乏通过消耗CoA影响代谢效率
总的来说，半胱氨酸缺乏会触发代谢过程的整体重新编程，最终导致快速且易于逆转的体重减轻，这是通过脂肪组织脂质含量的下降、脂肪生成的减少和不能有效利用的中间代谢物的排泄实现的。这些结果扩展了早期的研究，证明了半胱氨酸在Cse敲除小鼠中的重要作用，能够在不损害肝功能的前提下减轻体重。
1.World Obesity Atlas 2025.
2.Dietary Methionine and Total Sulfur Amino Acid Restriction in Healthy Adults. J Nutr Health Aging. 2023;27(2):111-123.
3.Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss. Nature. 2025 May 21.
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