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Environ Health Perspect | 中疾控暴露多组学揭秘老年心血管中的"潜伏者"：环境污染物

2025-06-16

中科新生命

心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVDs）已成为全球头号健康杀手，在中国，它造成的死亡人数从2005年的309万攀升至2020年的458万，占全国总死亡人数的40%，是全球比例最高的国家之一。血脂异常（Dyslipidemia）是CVD的主要风险因素之一，传统观念认为，高血压、肥胖、糖尿病和不良生活习惯是血脂异常的主要推手，但这些因素仅能解释约40%的发病原因。那么，剩下的60%从何而来？越来越多的证据表明，环境污染物（Emerging contaminants, ECs），尤其是内分泌干扰物，在血脂异常的发生或亚临床进展中起着关键作用。然而，目前对于各种环境污染物的影响及其相对贡献仍存在知识空白。

今天跟大家分享一篇2024年9月中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所施小明、唐松领衔的研究团队发表在环境健康领域顶级期刊《Environmental Health Perspectives》上的一项题为“Exposome-Wide Ranking to Uncover Environmental Chemicals Associated with Dyslipidemia: A Panel Study in Healthy Older Chinese Adults from the BAPE Study”的突破性研究。他们通过暴露组学研究方法，精准锁定8种隐藏在老年人体内的环境污染物，这些看不见的危险正通过干扰脂质代谢、诱发炎症，一步步将心脏和血管推向危险境地！

研究方法

1）研究设计与参与者：基于“中国老年人群空气污染物暴露生物标志物研究”（BAPE）项目，在中国山东济南进行，涉及76名60-69岁的健康老年人。从2018年9月10日至2019年1月19日，每月进行五次随访，共完成353人次随访（92.1%参与者至少完成4次）。

2）收集每位老人的血液和尿液样本用于分析

暴露组检测：测量了血清或尿液中7大类共102种环境污染物，覆盖生活中常见的污染物来源，后续最终锁定80种检出率超过50%的污染物进行深度分析：重金属/类金属、多环芳烃（PAHs）、有机磷酸酯（OPEs）、全氟化合物（PFAS）、邻苯二甲酸酯（PAEs）、单环芳烃（MACHs）及双酚A（BPA）

多组学检测：血液转录组、血清/尿液代谢组、血清脂质组及血清炎症细胞因子检测

统计分析：采用 exposome-wide association study (EWAS) 和 deletion/substitution/addition (DSA) 算法探索80种ECs与血脂标志物之间的关联；使用 weighted quantile sum (WQS) 回归评估混合效应及其相对贡献；通过多组学分析、因果推断模型和通路分析揭示介导生物分子和潜在机制。

图1 研究设计的概览，包括参与者特征、样本收集时间点以及测量的生物标志物和组学数据

研究结果

1. 关键环境污染物与血脂标志物的显著关联

关键环境污染物与血脂标志物的关联分析，研究发现有8种环境污染物（ECs）与大多数血脂标志物存在显著关联。通过EWAS模型分析显示，当这些ECs的浓度增加一个标准差时，血脂标志物的估计百分比变化及其95%置信区间均显示出显著的关联。这些关键ECs包括多环芳烃（PAHs）中的1-萘、1-芘和2-芴，有机磷酸酯（OPEs）中的三苯基磷酸酯和二丁基磷酸酯，邻苯二甲酸酯（PAEs）中的单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯，以及金属元素中的铬和钒（图2、图3A）。

表1 暴露物的类别、物质、来源和影响

图2 EWAS模型计算的每个SD增加的EC浓度对血脂标志物的影响

2. 混合效应分析与关键ECs的识别

通过WQS回归分析（图3B），研究评估了ECs混合物对血脂标志物的影响，并识别了在混合物中对血脂标志物影响的关键ECs及其相对贡献（图3C）。分析发现，多个ECs共同作用对血脂标志物产生显著影响，且不同ECs在混合物中的贡献比例不同。例如，在影响总胆固醇（TC）的混合物中，铬的权重最高，达到27%，其次是三苯基磷酸酯（TPHP）占25%和二丁基磷酸酯（DBP）占21%。这些发现强调了在评估ECs对健康的影响时，需要考虑多种ECs的联合效应，而不仅仅是单一污染物的作用。

图3 通过WQS回归分析的混合效应，包括每个关键EC在混合物中的权重

3. 多组学分析揭示的潜在机制

研究者通过多组学手段，进一步深入探讨了ECs与血脂标志物之间的潜在生物分子机制。分析发现，ECs与血脂标志物之间的关联主要通过与心血管疾病（CVD）、炎症和代谢密切相关的内源性生物分子和通路介导。例如，通过血液转录组分析，研究团队发现这些ECs的暴露与一系列基因表达的变化相关，这些基因涉及脂质代谢、炎症反应以及心血管疾病的发病机制。此外，血清和尿液的代谢组分析显示（图4A-D），ECs的暴露与多种代谢物的水平变化有关，这些代谢物在脂质代谢、能量代谢和炎症反应中发挥重要作用。血清脂质组分析也揭示了ECs与多种脂质分子之间的关联，这些脂质分子与心血管疾病的风险密切相关。

图4 多组学分析中关键EC与血清/尿液代谢组和血清脂质组之间的关联

4. 临床验证结果

为了进一步验证ECs与系统性炎症和心脏功能之间的关联，研究团队检测了血清中的炎症细胞因子（图5D）和心电图参数。结果发现，PAHs（如1-芘和2-芴）与多种炎症细胞因子的水平变化相关，这些细胞因子在炎症反应和心血管疾病的发生发展中起着关键作用。此外，心电图分析显示，PAHs的暴露与心电图异常有关，主要表现为PR间期缩短、QRS时间延长以及QTc间期和RV5/SV1幅度的增加。这些心电图异常可能是心血管异常风险增加的重要指标。

图5 通过因果推断测试（CIT）分析的关键EC与血脂标志物之间的中介生物分子网络

5. 暴露影响心血管的机制框架

研究者提出了关键EC暴露与心血管结果之间的假设机制框架，包括效应通路和风险因素的发展（图6），展示了关键环境污染物（ECs）如何通过特定的分子通路影响心血管健康。多环芳烃（PAHs）如1-萘（1-NAP）、1-芘（1-PYR）和2-芴（2-FLUO）主要通过激活HIF-1α信号通路，干扰血管的氧气供应和代谢，从而可能引发动脉粥样硬化和内皮功能障碍。有机磷酸酯（OPEs）如三苯基磷酸酯（TPHP）和二丁基磷酸酯（DBP）主要通过扰乱甘油三酯（TG）的生物合成，影响脂质代谢，进而导致内皮功能障碍和脂质异常。邻苯二甲酸酯（PAEs）如单（2-乙基-5-羟基己基）邻苯二甲酸酯（MEHHP）则通过激活IL-6/8信号通路，引发系统性炎症，长期的慢性炎症可损害血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化的发生和发展，增加心肌梗死等心血管疾病的风险。金属污染物如铬（Cr）和钒（V）主要通过干扰瓜氨酸-NO循环，影响血管舒张和血压调节，进而对心血管系统产生不良影响。总体而言，这些污染物通过多种分子机制相互作用，共同推动了心血管疾病的进展。