Nature子刊 | 天津大学何国伟教授领衔！深度解析心肌肥厚的“幕后推手”——酰化修饰
2026-06-04
中科新生命
11
心血管疾病是全球首要致死病因，心肌肥厚作为其关键病理进程，是心肌对生理/病理刺激的适应性增厚，可进展为心力衰竭、心律失常等严重病症。蛋白质酰化作为重要的翻译后修饰，通过在赖氨酸、半胱氨酸、甘氨酸等残基连接酰基基团，调控染色质结构、转录与代谢通路，深度参与心肌肥厚的发生发展。大多数酰化（乙酰化、丁酰化、巴豆酰化、乳酰化、丙酰化和琥珀酰化）涉及赖氨酸，但半胱氨酸（棕榈酰化）和甘氨酸（豆蔻酰化）残基也可能被改变。这些翻译后修饰影响染色质结构、转录调控和代谢通路，从而影响心肌细胞功能和病理进程。这些酰化修饰与其调控酶（如组蛋白乙酰转移酶、组蛋白脱乙酰酶和去乙酰化酶）之间的动态相互作用，凸显了细胞稳态和病理过程的复杂性。
今天跟大家分享一篇天津大学何国伟教授团队在Nature reviews cardiology（IF44.2）杂志发表的题为“Post-translational acylation of proteins in cardiac hypertrophy”的综述。该综述系统梳理各类酰化修饰在心肌肥厚中的作用机制、调控网络及临床转化价值，阐明酰化如何驱动心肌肥厚进展，并总结潜在干预靶点，为心血管疾病靶向治疗提供新思路与理论支撑。
图1 蛋白质酰基化现象的发现
PART 1
✦ 赖氨酸酰化修饰：心肌肥厚的核心调控方式
赖氨酸是酰化修饰的主要位点，涵盖乙酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙酰化、丙二酰化、β-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、乳酰化等类型，通过修饰组蛋白与非组蛋白，调控基因表达与蛋白功能。
01
乙酰化是最早被发现且研究最深入的酰化类型，由赖氨酸乙酰转移酶（KATs）催化添加乙酰基，组蛋白脱乙酰酶（HDACs）与去乙酰化酶（Sirtuins）逆转修饰。该修饰通过调控组蛋白H3K4、H3K9等位点，以及 p53、NF-κB、PGC1α等非组蛋白，影响心肌细胞炎症、线粒体功能与能量代谢，推动病理性心肌肥厚。其中 SIRT1、SIRT3、SIRT6、SIRT7等Sirtuins家族成员可通过去乙酰化发挥心肌保护作用。
02
巴豆酰化是新型保守翻译后修饰，由 ACSS2介导生成巴豆酰辅酶A作为底物，KAT2A、EP300–CBP等催化修饰，HDACs与Sirtuins逆转。巴豆酰化可松弛染色质促进转录，通过调控NAE1、钙连蛋白、SERCA2a等蛋白，影响肌动蛋白重塑、mTORC1通路与钙稳态，参与心肌肥厚进程。
03
琥珀酰化作为心肌组织中最丰富的酰化修饰，以琥珀酰辅酶A为底物，SIRT5是关键去琥珀酰化酶。该修饰主要调控线粒体脂肪酸氧化、三羧酸循环等代谢通路，SIRT5缺失会导致CPT2、IDH2等蛋白过度琥珀酰化，引发心肌能量代谢紊乱、脂质毒性，诱发肥厚型心肌病。
04
丙酰化以丙酰辅酶A为底物，不改变赖氨酸电荷，主要参与支链氨基酸、脂肪酸代谢调控。组蛋白H3K23丙酰化可响应支链氨基酸水平，调控心肌应激反应；SOD2的丙酰化会诱导氧化应激，参与心肌代谢异常。
05
丙二酰化添加带负电的丙二酰基团，改变赖氨酸电荷性质，主要调控心肌能量代谢。丙二酰辅酶A可抑制线粒体脂肪酸摄取，该修饰在压力过载型心肌肥厚中下调，参与心肌收缩、cGMP–PKG通路调控。
06
β-羟基丁酰化，由酮体β-羟基丁酸衍生，修饰组蛋白与 CaMKIIα等非组蛋白，调控染色质转录与心肌细胞钙信号。在糖尿病性心肌病中显著上调，影响氧化应激、自噬与炎症通路。
07
2-羟基异丁酰化调控心肌代谢酶如二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD），影响丙酮酸脱氢酶活性。人参皂苷 Rg3 可通过抑制 EP300 的酰基转移酶活性，降低该修饰水平，改善心肌肥厚损伤。
08
乳酰化以乳酸为修饰基团，调控组蛋白与αMHC等蛋白。葡萄糖/乳酸可促进 H3K18 乳酰化诱发心肌肥厚，而αMHC乳酰化可维持肌节结构，延缓心力衰竭进展。
图2 组蛋白和非组蛋白的酰化
PART 2
✦ 非赖氨酸残基酰化修饰：心肌肥厚的辅助调控通路
除赖氨酸外，半胱氨酸的棕榈酰化、甘氨酸的豆蔻酰化是两类关键非赖氨酸酰化修饰，通过调控蛋白定位与功能参与心肌重构。
01
棕榈酰化：在半胱氨酸残基添加棕榈酸，由ZDHHC家族酶催化，APT酶逆转。该修饰调控RAC1、NCX1等蛋白的膜定位与活性，ZDHHC3/7介导的RAC1棕榈酰化可促进活性氧生成与心肌肥厚，ZDHHC5介导的NCX1棕榈酰化则在心肌肥厚中异常下调。
02
豆蔻酰化：在蛋白N端甘氨酸添加十四碳饱和脂肪酸，由NMT1/2催化，多为不可逆修饰。MARCKS的豆蔻酰化可抑制CaMKII与HDAC4激活，阻断血管紧张素II诱导的病理性心肌肥厚，抑制NMT2可预防心肌肥厚与心力衰竭。
PART 3
✦ 赖氨酸酰化修饰：心肌肥厚的核心调控方式
各类酰化修饰并非独立作用，而是与磷酸化、泛素化、类泛素化（SUMO化）等翻译后修饰形成交叉调控网络：
01
乙酰化与磷酸化协同调控染色质与信号通路，如SIRT1通过抑制 PKCζ乙酰化，阻断其磷酸化介导的心肌肥厚信号；
02
琥珀酰化与泛素化相互调控，SIRT7可抑制TRIM72琥珀酰化，减少其泛素化降解；
03
乙酰化、丙酰化、丙二酰化、巴豆酰化之间存在竞争性或协同性调控，共同响应细胞代谢状态，精准调控基因表达与蛋白功能。
图3 心脏肥大中酰化翻译后修饰之间的交叉互作
PART 4
✦ 环境因素与疾病状态对酰化修饰的影响
外界应激与疾病可通过调控酰化修饰参与心肌肥厚：
01
氧化应激、缺氧、代谢紊乱可诱导乙酰化、巴豆酰化、琥珀酰化等修饰异常；
02
高血压、糖尿病、衰老、肥胖等病理状态，会特异性改变酰化谱，推动心肌病理性重构；
03
高脂饮食、热量限制、机械力刺激等环境因素，可通过调控乙酰辅酶 A 代谢、HAT/HDAC 活性，影响组蛋白酰化修饰，改变基因表达。
PART 5
✦ 酰化修饰的临床转化潜力
基于酰化修饰的靶向干预为心肌肥厚治疗提供新方向：
01
小分子药物：HDAC抑制剂、Sirtuins激动剂、EP300调节剂等，可靶向调控酰化平衡，发挥心肌保护作用；
02
代谢干预：降低支链氨基酸摄入、补充烟酰胺单核苷酸等，可调控丙酰化、乙酰化水平，改善心肌应激；
03
新型技术：CRISPR–Cas9 基因编辑、AceTAC（乙酰化靶向嵌合体）等，可精准修饰酰化相关基因与蛋白，为精准治疗提供可能。
小结
多种酰化修饰通过调控蛋白构象、活性、定位及信号通路，共同参与心肌肥厚的发生发展，其交叉互作网络构成了复杂的病理调控体系。目前研究仍存在临床转化困难、修饰特异性靶点不明确等问题，未来需深入解析酰化修饰的精准机制，开发高特异性靶向药物，推动酰化修饰相关策略在心血管疾病临床治疗中的应用。
中科新生命聚焦疾病中的酰化修饰互作，推出AcyPlex泛酰化修饰组学，可同时、高通量、特异性地检测三种最主要的酰化修饰（乙酰化、琥珀酰化和乳酰化），解析不同修饰的整体变化趋势及特定位点不同修饰的动态变化，是研究酰化修饰及其互作机制的有力工具。AcyPlex泛酰化修饰组产品具有更高的性价比、更全面的信息和更精确的定量，能够帮助用户从全局的维度来深度解析“代谢重编程”这一重要现象和机制。欢迎感兴趣的老师们与我们联系！
中科新品讲座
🔥【科研人必冲】6月11日（周四）11:30，中科新生命新品讲座重磅来袭！
👉 沈立博士（中科院上海营养与健康所·鲁明研究员团队），Nature Metabolism一作，揭秘肿瘤相关巨噬细胞如何化身“乙酸储库”驱动肝癌转移。
👉 卜晨博士+周晨晨老师，首发AcyPlex泛酰化修饰组学——带您看懂乙酰化、琥珀酰化、乳酰化的crosstalk，解锁代谢重编程全景。
“中科新生命蛋白代谢多组学”公众号回复关键词 “直播” ，预约讲座，参与互动抽奖。
活动同步在全国各高校院所开展午餐会，免费提供午餐。可联系当地销售，为所在课题组/单位预约专场。
关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
