Cell | 打破校史！211大学第一篇顶刊诞生，内蒙古大学揭示肝脏孕期&哺乳期代谢适应性变化，助力母婴健康与畜牧育种！
2025-09-16
中科新生命
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在哺乳动物的生命周期中，孕期与哺乳期是雌性机体面临巨大代谢挑战的关键阶段 —— 既要为胎儿发育供给充足营养，又要在产后通过乳汁保障幼崽存活。作为核心代谢器官，肝脏如何精准调控代谢适应？这一问题长期以来缺乏系统性解答。
2025年8月28日，由内蒙古大学与北京大学联合团队在国际顶刊Cell发表了题为“Hepatocyte metabolic adaptations during pregnancy and lactation”的研究。研究通过单细胞转录组学等前沿技术，首次绘制了小鼠和绵羊孕期 - 哺乳期肝细胞的动态适应图谱，揭开了肝细胞“妊娠时钟”的神秘面纱，更为母婴健康干预与畜牧业生产优化提供了全新视角。
技术路线
步骤1：构建多阶段样本库，获取肝脏单细胞转录组数据；
步骤2：转录组轨迹分析与聚类，解析肝细胞代谢状态动态变化；
步骤3：肝脏特异性基因敲除实验，验证关键调控因子功能；
步骤4：表观调控与代谢流分析，揭示分子机制细节；
步骤5：跨物种比较与保守通路挖掘，拓展研究应用价值。
图1 研究概述
研究结果
1. 肝细胞“妊娠时钟”轨迹的识别与特征解析
本研究整合了小鼠在孕期、产后非哺乳期及哺乳期共21个生殖阶段的肝脏单细胞转录组数据，结合代谢组学检测和组织染色结果，通过UMAP、PCA等分析，识别出肝细胞在孕期和产后非哺乳期遵循“妊娠时钟”这一周期性代谢轨迹。该轨迹以“储备 - 供能 - 恢复”为核心逻辑，最终回归到孕前的代谢状态。
图2 孕期与产后肝细胞状态转变
2. 妊娠时钟” 关键阶段的代谢特征与调控机制
为了深入验证转录组学发现并进一步阐明怀孕期间肝脏的代谢适应性变化，研究者们在多个妊娠和产后阶段进行了全面的代谢分析。他们量化了肝细胞中的糖原、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和极低密度脂蛋白（VLDL），以及母体血清中的葡萄糖、TG、TC和酮体。生化检测与组织染色结果证实，肝细胞糖原呈现“双相变化”（在G3.5和G14.5阶段高表达），TG在孕期G8.5及泌乳期富集，血清代谢物（葡萄糖、TG、酮体）的变化与肝细胞代谢趋势一致。这些结果有力地证实了“妊娠时钟”在不同阶段具有独特的代谢调控逻辑，为理解肝脏在孕期和产后恢复期间的动态代谢变化提供了坚实的证据基础。
图3 孕期与哺乳期肝细胞及血清关键代谢物动态
3. 孕期核心调控因子 gp130 的功能验证
随后， 研究进一步探索了孕期肝细胞状态转变的调控机制，重点关注在转录组数据中显著富集的JAK/STAT信号通路。结果显示，孕期Stat3、Stat2和Stat6的表达显著上升，该通路可被细胞因子IL-6激活，而IL-6需通过糖蛋白130（gp130）传递信号。为明确gp130功能，研究利用rAAV8-Tbg-Cre工具在交配前对ll6stfl/fl小鼠进行肝脏特异性ll6st（编码gp130）敲除，通过单细胞转录组学、代谢组学及胚胎表型分析发现，gp130敲除后，晚期孕期（G14.5）肝细胞偏离“妊娠时钟”轨迹，脂质分解相关基因（如Acox1）表达下调，导致肝细胞内甘油三酯堆积（含量升高约30%）。此外，Ki67⁺增殖肝细胞比例下降、肝重/体重比降低，最终导致E14.5胚胎体重显著下降约15%。CUT&RUN实验进一步证实，gp130通过激活JAK/STAT信号通路调控STAT3结合脂质代谢相关基因（如Lrg1、Egr1）启动子。Western blot亦显示gp130敲除后STAT3磷酸化水平降低。这些结果共同明确gp130是孕期保障胎儿关键生长期营养供给的核心调控因子。
图4 ll6st（gp130 编码基因）敲除损害孕期肝细胞适应与胎儿发育
4. 哺乳期肝细胞分支轨迹及 ACSS2 调控作用核心结果
鉴于产后哺乳期和非哺乳期肝细胞之间的显著差异，研究者对围产期G18.5、P0、P1和P2阶段的肝细胞适应性进行了研究：发现P2哺乳期肝细胞（P2-L）沿着哺乳特异性途径进一步进展，而非哺乳期肝细胞（P2-NL）则与P1-NL保持相似，这表明哺乳期间会驱动额外的肝细胞状态转变。对比产后哺乳与非哺乳期肝细胞转录组数据，发现哺乳期肝细胞激活以“脂质合成 - 输出”为核心的分支代谢程序：线粒体氧化磷酸化（ATP合成酶活性升高）、糖酵解（ECAR升高）活性上调，脂肪酸合成酶（FAS）、载脂蛋白ApoB表达增加，确保甘油三酯高效合成并通过VLDL转运至乳腺。
图5 产后哺乳与非哺乳状态下肝细胞的分化轨迹
接着，通过肝脏特异性ACSS2敲除实验验证，ACSS2（细胞质乙酰-CoA合成关键酶）缺失后，肝细胞乙酰-CoA代谢通路紊乱，脂质合成（Fasn表达下降40%）与VLDL输出（ApoB减少50%）受阻，血清甘油三酯降低25%，最终导致乳汁中甘油三酯含量下降30%，幼崽体重增长缓慢（P4时体重下降20%），但乳汁蛋白与碳水化合物含量不受影响，证实ACSS2是调控哺乳期乳汁脂质含量的核心靶点。同时，Seahorse代谢分析显示P7-L肝细胞能量代谢活性显著高于P1-L，为哺乳期高能量需求提供了功能证据。
图6 ACSS2 缺失破坏哺乳期肝细胞代谢适应
5. 跨物种（小鼠-绵羊）肝细胞代谢适应的保守性与特异性验证
最后，考虑到肝脏适应对胎儿发育和乳汁质量的重要性，研究者将视野拓展至绵羊这一关键草原牲畜物种。通过整合绵羊孕期（7个阶段，约150天）与哺乳期（P7-L、P15-L）肝细胞的单细胞转录组数据，并运用同源基因映射与GO富集分析，研究者验证了肝细胞代谢适应的跨物种特征：在孕期，两者均激活脂质分解与酮体生成通路，同时下调解毒功能；在哺乳期，均启动脂肪酸合成与线粒体能量代谢通路，且ACSS2、Fasn等关键基因表达上调，油红O染色也证实了脂质的富集，展现了核心代谢通路的保守性。然而，物种特异性差异亦被发现：小鼠孕期代谢切换迅速，依赖Ascl1转录因子调控；而绵羊孕期代谢适应较为平缓，晚期孕期免疫相关通路激活更为显著，且更依赖PPARA转录因子。此外，尽管脂肪酸合成等保守通路在两物种中均存在，但具体调控基因存在差异，这为牲畜育种提供了物种特异性的参考依据。
图7 绵羊孕期与哺乳期肝细胞适应
图8 小鼠与绵羊肝细胞适应的跨物种比较
研究小结
研究以小鼠为主模型、绵羊辅助跨物种验证，借助单细胞转录组学、基因编辑技术，揭示哺乳动物孕期-哺乳期肝细胞代谢适应机制：孕期肝细胞循“妊娠时钟”调控代谢，哺乳期启动专属分支轨迹；通过基因敲除与代谢分析，锁定gp130、ACSS2为核心调控基因；跨物种分析进一步明确其代谢适应的保守性与物种差异，为母婴健康干预及畜牧业泌乳优化提供理论支撑与新方向。
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
