Nat Med | 一滴血，提前10年锁定“渐冻症”！血浆蛋白组助力构建早期诊断模型，准确率达98.3%！
2025-09-22
中科新生命
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肌萎缩侧索硬化症（ALS）俗称“渐冻症”，是一种罕见的致命性神经系统疾病，其特征是运动神经元退化，导致患者肌肉无力、萎缩和瘫痪，最终引发呼吸衰竭危及生命。尽管目前可依赖神经影像学和临床评估进行辅助判断，但尚无明确的诊断标志物能够区分ALS和相似疾病。
2025年8月19日，美国国家卫生研究院（NIH）国家老龄化研究所（NIA）研究团队在Nature medicine上面发表题为“A plasma proteomics-based candidate biomarker panel predictive of amyotrophic lateral sclerosis”的文章，通过两种蛋白质检测平台（Somascan和Olink技术）全面的分析了ALS 患者的数据，并结合机器学习在血浆中确定了一种独特的分子特征，可以有效地将 ALS 病例与健康个体和其他神经系统疾病区分开来。
研究设计
样本来源：ALS患者（n = 231）、健康对照（n = 214）、其他神经系统疾病患者（如帕金森病、路易体痴呆等，n = 170）、脑脊液（CSF）样本（ALS：n = 14 、 对照n = 89）
样本分组：发现队列（Discovery Cohort）：80% 样本（ALS n = 183 vs 对照n = 309）、复制队列（Replication Cohort）：20% 样本（ALS n = 48 vs 对照n = 75）、外部验证集：包括NIH保留样本和UK Biobank数据。
技术方法
SomaScan P7K、Olink Explore 3072、全基因组测序
技术路线
步骤1：血浆蛋白组学确定ALS显著相关的血浆蛋白；
步骤2：C9orf72基因对ALS蛋白质丰度变化的影响；
步骤3：血浆中差异丰度蛋白与脑脊液的比较；
步骤4：机器学习揭示与 ALS 相关的独特血浆蛋白特征。
图1 研究工作流程
研究结果
1. 全蛋白质组关联分析揭示了与 ALS 相关的血浆蛋白
在发现队列中，研究团队通过全蛋白质组关联分析，并结合患者的遗传特征和临床数据，发现了33种血浆蛋白在ALS中丰度显著改变。除去神经丝轻链（NEFL）和LIF（白血病抑制因子）已知的疾病相关蛋白之外，其余31种蛋白质此前并没有明确地与ALS关联。进一步通过ELISA和SomaScan P7K蛋白质组数据集的额外验证以及验证队列（48例ALS病例，75例对照）分析了上述鉴定的蛋白质丰度差异的一致性。
图2 与对照组相比， ALS 的患者血浆蛋白差异
2. C9orf72 ALS患者血浆生物标志物比较
已知C9orf72扩增是ALS常见的一种遗传因素，研究团队通过分析C9orf72型ALS患者的血浆蛋白数据，发现与非携带者相比，ALS C9orf72携带者中有8种蛋白显著上调。与对照组相比，这些蛋白质也升高，表明其变化与C9orf72重复扩增相关。此外，在有症状C9orf72携带者中升高的特定蛋白（包括EIF2S2、HPCAL1等）在无症状携带者中无明显变化，表明其可能具有作为表型转化的生物标志物的潜力。
随后，研究人员对33种血浆蛋白进行功能通路分析发现其与骨骼肌、神经元通路有较强的关联，强调了参与“骨骼肌发育和退化”、“能量代谢”等细胞通路的重要性。
图3 基于差异丰度血浆蛋白的ALS通路分析
3. 血浆与脑脊液（CSF）中差异丰度蛋白质比较
为进一步研究血浆中差异丰度的蛋白质在脑脊液 （CSF） 中是否受到类似的影响，通过Somascan P7k的技术对14 例 ALS 病例和 89 名健康对照的CSF样本进行检测，发现HSPB6、MEGF10、NEFL、RNASE3和TPM3在ALS患者脑脊液中显著增加，而其他蛋白在ALS患者脑脊液中无显著差异。
图4 C9orf72扩增ALS患者血浆蛋白丰度差异
4. 遗传因素对蛋白质丰度的影响
通过大型ALS全基因组关联研究（GWAS）和双样本孟德尔随机化分析，发现所观察到的ALS患者蛋白质丰度差异并非由遗传变异直接驱动.
5. 机器学习模型结果
研究团队评估了10种监督机器学习算法，对183例ALS病例和309例对照样本数据进行训练。经比较分析，发现随机森林算法生成了性能最佳的模型，并确定了20个特征（包括17种蛋白质、性别、采集样本时的年龄和血浆采集管）可区分ALS病例与健康个体和其他神经系统疾病患者。
进一步确定NEFL是否会影响随机森林模型的准确性，发现排除NEFL后模型性能虽有下降，但仍有较好表现，表明模型并非仅依赖NEFL。最后通过独立的外部样本集验证机器学习模型。
图5 基于血浆蛋白诊断ALS的监督机器学习
6. 症状出现时间估算
研究团队利用在ALS症状出现之前采集血浆样本的个体（从血浆采样到症状出现的平均持续时间= 6.4年）的数据来检测该模型在预估症状发作时间的性能。结果显示，ALS风险评分与症状发作时间之间存在显著关联，ALS风险评分随着患者接近症状发作而逐渐增加。值得注意的是，ALS风险评分的增加并不是由于年龄的增加，因为患有其他神经系统疾病的个体、健康个体甚至是接受诊断后的ALS患者都没有表现出相同的趋势。
进一步研究了哪些蛋白质在前驱期可能会发生改变，分析发现在无症状个体和ALS患者中，该模型的10种蛋白质分别与症状出现的时间相关，阳性系数最高的蛋白为NEFL，其次为CSRP3。
图6 监督机器学习得出的ALS风险评分回归分析预测无症状患者ALS发病年龄
结论
总之，该研究通过对 ALS 患者血浆样本的蛋白质组学分析发现了一套独特的蛋白标志物，并通过机器学习分析构建诊断模型，该模型不仅能有效区分ALS患者与健康人群，还能够预测个体何时可能出现症状。该研究为ALS的早期诊断、疾病监测和临床试验提供了有力的工具和新的生物学见解。
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
