J Hazard Mater | 大米、海鲜砷超标需留意！广东医科大学双模型+多组学揭示砷暴露经铁死亡和肠-肺轴触发肺损伤机制
2025-09-30
中科新生命
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全球约1.4亿人长期暴露于砷污染环境，砷暴露通过受污染的水、空气和饮食来源（如大米、海鲜和谷物）发生，慢性砷中毒与肺纤维化、COPD及肺癌风险显著升高密切相关。然而，砷诱导肺损伤的分子机制尚未阐明，关键科学问题包括：慢性砷暴露是否通过铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡方式）导致肺损伤、该铁死亡是否可逆，以及肠-肺轴在砷毒性中的调控作用。现有研究多基于急性暴露模型，无法模拟人类实际慢性低剂量暴露过程，严重制约了早期诊断和有效干预策略的开发，亟需突破性研究以解决这一公共卫生挑战。
为解决上述问题，广东医科大学公共卫生学院郭莲仙教授团队在Journal of Hazardous Materials发表题为“A translational in vitro to in vivo study on chronic arsenic exposure induced pulmonary ferroptosis and multi-omics analysis of gut-lung axis correlation”的研究论文，该研究创新性地构建14个月慢性砷暴露小鼠模型与30代传代BEAS-2B细胞模型，首次证实慢性砷暴露通过诱导铁死亡（GPX4表达下降>60%）导致肺部不可逆损伤，且与急性暴露机制存在本质区别。同时，多组学分析首次揭示肠-肺轴失调在砷诱导肺损伤中的核心作用，发现肠道代谢物（如FAHFA 30:4、乙酰肉碱）与肺部脂质过氧化显著相关，为靶向铁死亡和肠-肺轴的砷相关肺病防治提供了全新科学依据。
研究内容
内容1：慢性砷暴露导致BEAS-2B细胞线粒体结构损伤；
内容2：暴露诱导氧化应激、GSH耗竭和GPX4抑制；
内容3：砷暴露的小鼠表现出肺部炎症和血管重塑；
内容4：肺组织代谢组学揭示脂质重塑和糖酵解转变；
内容5：慢性砷暴露通过肠-肺轴互作加剧肺部铁死亡。
研究结果
1. 慢性砷暴露导致BEAS-2B细胞线粒体结构损伤
通过透射电子显微镜(TEM)观察，慢性砷暴露30代后，BEAS-2B细胞线粒体出现明显形态学改变，表现为线粒体肿胀、嵴结构减少、膜密度增加。与对照组相比，砷暴露组线粒体嵴密度显著降低(约60%)，表明砷暴露导致线粒体功能障碍。这些结构变化与线粒体ROS(mtROS)增加和线粒体膜电位降低一致，为铁死亡的发生提供了结构基础。TEM分析是确认铁死亡的关键技术，通过高分辨率观察线粒体形态变化，为铁死亡的机制研究提供了直接证据。在铁死亡中，线粒体形态的改变是特征性标志，包括线粒体体积缩小、膜密度增加和嵴消失，这些变化与铁死亡的分子机制密切相关。
图1 细胞结构与形态
2. 砷暴露诱导氧化应激、GSH耗竭和GPX4抑制
研究慢性砷暴露显著诱导氧化应激并抑制抗氧化系统功能。通过DCFH-DA荧光探针检测发现，砷暴露组细胞内活性氧（ROS）水平较对照组升高约2.5倍，同时谷胱甘肽（GSH）含量显著下降，总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性降低，表明细胞抗氧化防御体系受损。进一步分析发现，砷暴露导致脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）水平及BODIPY荧光信号显著增加，证实脂质过氧化加剧。在铁死亡核心机制方面，Western blot结果显示，砷暴露使谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下调超过60%，而促铁死亡因子ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）表达上调。这些结果共同揭示了砷暴露通过破坏氧化还原平衡、耗竭GSH并抑制GPX4功能，最终触发铁死亡的关键分子机制，为砷诱导肺损伤的病理过程提供了直接证据。
图2 氧化应激、GSH耗竭与GPX4抑制
3. 砷暴露的小鼠表现出肺部炎症和血管重塑
小鼠肺组织HE染色显示，砷暴露组肺泡壁增厚、炎症细胞浸润明显，与COPD样病理特征一致。免疫组化分析显示，炎症因子IL-6、TNF-α和血管生成因子VEGF在砷暴露组显著升高。肺组织切片显示肺泡结构破坏，血管增生。这些病理学变化与人类慢性砷暴露患者的肺部疾病表现相似，证实了砷暴露对肺部的慢性损伤。小鼠模型为研究慢性砷暴露的肺部影响提供了可靠平台，有助于理解砷暴露与肺部疾病的因果关系。研究还发现，砷暴露组小鼠肺部炎症反应和血管生成明显增强，这与COPD的典型表现一致，为砷暴露与肺部疾病的关系提供了直接证据。
图3 砷暴露14个月后肺组织的组织病理学和免疫组化分析
4. 肺组织代谢组学揭示脂质重塑和糖酵解转变
通过代谢组学分析发现，慢性砷暴露显著改变肺部代谢谱，表现为脂质代谢物的广泛重塑和糖酵解通路的异常激活。具体而言，砷暴露组肺组织中溶血磷脂酰胆碱（LPC）和溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）等脂质过氧化产物显著积累，提示脂质过氧化加剧并促进铁死亡。同时，糖酵解中间产物如葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸水平升高，表明糖酵解通路被激活，但下游三羧酸循环（TCA）相关代谢物减少，提示能量代谢受阻。此外，代谢组学与转录组学联合分析显示，脂肪酸氧化（FAO）通路关键基因（如CPT1A）表达下调，脂质合成通路（如SREBP1）激活，进一步加剧脂质代谢紊乱。值得注意的是，部分肺代谢物（如乙酰肉碱）与肠道代谢物显著相关，暗示肠-肺轴在砷暴露代谢紊乱中的潜在作用。这些结果揭示了砷暴露通过诱导肺部脂质过氧化、干扰糖酵解-线粒体能量代谢平衡，进而促进铁死亡和肺损伤的分子机制。
图4 肺组织代谢组学分析
5. 慢性砷暴露通过肠-肺轴互作加剧肺部铁死亡
研究发现，慢性砷暴露通过肠-肺轴互作加剧肺部铁死亡。代谢组学显示，砷暴露组小鼠肠道中短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸代谢物显著减少，而促炎代谢物如三甲胺（TMA）及其氧化产物三甲胺氧化物（TMAO）水平升高。这些肠道代谢物通过循环系统影响肺部，导致肺组织中脂质过氧化标志物（如MDA、4-HNE）和铁死亡核心标志物ACSL4表达上调，同时抗氧化核心基因GPX4进一步被抑制。进一步分析显示，肠道屏障功能相关基因（如ZO-1、occludin）表达下调，提示肠道通透性增加可能促进细菌代谢物易位，激活肺部炎症反应并加重氧化应激。此外，粪便微生物移植实验表明，砷暴露小鼠的肠道菌群可显著诱导受体小鼠肺部铁死亡相关基因表达。这些结果揭示了肠道菌群失调与代谢紊乱通过循环炎症因子和脂质代谢物（如乙酰肉碱、L-乙酰肉碱）放大肺部铁死亡压力的机制，为砷暴露引发的全身性代谢-免疫网络紊乱提供了直接证据。
图5 Spearman相关性分析
总结
该研究具有深远的科学和公共卫生意义。首次在慢性砷暴露的14个月小鼠模型和30代细胞模型中证实铁死亡是砷诱导肺上皮损伤的关键机制，挑战了传统认为砷毒性仅由氧化应激介导的观点。研究发现慢性砷暴露导致的铁死亡在功能上是不可逆的，这与急性暴露模型有本质区别，为理解砷毒性的时间依赖性提供了新视角。同时，通过多组学分析揭示了肠-肺轴失调在砷诱导肺损伤中的作用，特别是肠道代谢物与肺部脂质过氧化的显著相关性，为理解砷暴露的全身性影响提供了新视角。研究确定了GPX4、mtROS和溶血磷脂作为潜在治疗靶点，为砷诱导肺损伤的预防和治疗提供了新思路。这些发现对砷暴露高风险地区(如东南亚和南美)的公共卫生干预具有重要指导意义，有望推动针对砷暴露相关肺部疾病的精准治疗策略的发展。此外，研究方法(双模型、多组学分析)为其他环境毒素研究提供了范例，具有广泛的科学价值。本研究不仅深化了对砷毒性机制的理解，还为环境健康领域的研究和实践提供了重要参考，有望在砷暴露相关肺部疾病的预防、诊断和治疗中发挥重要作用。
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