Nat Med四篇重磅齐发！盖茨创投和强生牵头，GNPC联盟携手SomaScan技术，实现神经退行性疾病标志物与治疗靶点新突破！

神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）影响全球超 5700 万人，却长期缺乏有效诊断和治疗手段。近日，由盖茨创投和强生在2023年联合发起的跨国数据库全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（GNPC）联合SomaScan蛋白质组学技术，在《Nature Medicine》集中发表 4 篇重磅研究，从脑脊液 - 血浆蛋白平衡、疾病特异性通路、跨疾病共性机制到 APOE ε4 遗传风险，全方位破解神经退行性疾病的分子密码。小编将深入剖析这些研究的核心发现，阐明其如何突破瓶颈，助力神经退行性疾病的标志物挖掘、机制解析与分型探索。

2025年7月，美国Gates Ventures机构的Farhad Imam在Nature Medicine上发表了题为“The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging”的文章。该研究作为GNPC联盟的全景式研究报告，整合了来自23个研究中心的超过3.5万份生物样本（包括血浆、血清和脑脊液）的约2.5亿次蛋白质测量数据，建立了世界上最大的神经退行性疾病蛋白质组学数据集。研究揭示了三大核心发现：一是各类神经退行性疾病具有独特的血浆蛋白特征，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）中骨骼肌相关蛋白PDLIM3和MYOM2的升高；二是不同疾病加速不同器官的衰老，如阿尔茨海默病（AD）加速大脑和动脉的衰老，帕金森病（PD）加速肌肉的衰老，额颞叶痴呆（FTD）加速大脑和肠道的衰老；三是5种蛋白（SPC25、NEFL、S100A13、TBCA、LRRN1）能够以高准确度（AUC=0.90-0.96）预测APOE ε4基因型，且这一特征在AD、PD、FTD和ALS中均具有一致性。此外，该研究还搭建了AD Workbench云端平台，计划于2025年7月向全球研究者开放数据，推动神经退行性疾病研究进入“大数据时代”。

实验设计：研究样本来自23个独立队列，覆盖了超过35,000个生物样本。主要使用Somascan平台进行蛋白质组学分析，同时结合了Olink和质谱方法进行跨平台比较。通过严格的数据处理和质量控制流程，确保了数据的可靠性和可比性。研究还通过多种分析方法，包括差异丰度分析、通路富集分析和机器学习，揭示了不同疾病之间的共享和特异性分子机制。

2025年7月，美国斯坦福大学的Amelia Farinas作为第一作者和华盛顿大学医学院精神病学系Carlos Cruchaga作为通讯作者共同在Nature Medicine期刊上发表题为“Disruption of the cerebrospinal fluid–plasma protein balance in cognitive impairment and aging” 的文章，揭示了认知障碍和衰老过程中脑脊液（CSF）与血浆蛋白质平衡的变化。研究利用SomaScan技术对2,171名健康或认知受损的老年个体的配对CSF和血浆样本进行了蛋白质组学分析，发现随着年龄的增长，40%的外周蛋白质和34%的中枢神经系统（CNS）蛋白质在健康对照组中的CSF与血浆比值增加。此外，研究还发现某些外周来源的蛋白质（如DCUN1D1、MFGE8和VEGFA）与认知功能的保持相关。

实验设计：研究样本来自多个队列，包括斯坦福大学、华盛顿大学和GNPC联盟。通过SomaScan平台检测了2,304种在脑脊液（CSF）和血浆中均有表达的蛋白质，并计算每种蛋白质的CSF与血浆比值，以此评估蛋白质平衡的变化。此外，研究还进行了全基因组关联研究（GWAS），以识别与CSF与血浆比值相关的遗传位点。研究还通过纵向分析评估了这些比值随时间的变化，并通过尸检病理学验证了部分发现。

2025年7月，美国华盛顿大学医学院的Muhammad Ali作为第一作者和Carlos Cruchaga作为通讯作者在Nature Medicine期刊上发表题为“Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases” 的文章，揭额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）之间的共享和疾病特异性蛋白质组学特征。研究利用GNPC联盟的血浆蛋白质组学数据，分析了10,527个血浆样本（包括1,936例AD、525例PD、163例FTD、1,638例痴呆和6,265例对照）。研究发现，这些疾病之间存在共同和独特的蛋白质组学特征，揭示了免疫系统、糖酵解和基质相关通路在所有神经退行性疾病中的富集。

实验设计：研究使用SomaScan平台对血浆样本进行了蛋白质组学分析，共检测到5,187种与AD、3,748种与PD和2,380种与FTD显著相关的蛋白质。通过差异丰度分析、通路富集分析和网络分析，研究揭示了这些疾病之间的共享和特异性分子机制。此外，研究还通过机器学习方法构建了疾病特异性的预测模型，并通过独立队列进行了验证。

2025年7月，澳大利亚悉尼大学威斯特米德医学研究所的Artur Shvetcov 作为第一作者和Caitlin A Finney作为通讯作者在Nature Medicine期刊上发表题为“APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases” 的文章。揭示了APOE ε4携带者在多种神经退行性疾病中共享的免疫相关蛋白质组学特征。研究利用GNPC联盟的Somascan数据集，分析了1,346个脑脊液和9,924个血浆样本，发现APOE ε4携带者在多种神经退行性疾病中共享一个独特的蛋白质组学特征，这一特征与促炎免疫通路和免疫细胞（如单核细胞、T细胞和自然杀伤细胞）的富集相关。

实验设计：研究使用Somascan技术对血浆和脑脊液样本进行了蛋白质组学分析，共检测到229种与APOE ε4相关的脑脊液蛋白质和58种血浆蛋白质。通过监督学习和功能富集分析，研究揭示了APOE ε4携带者在不同神经退行性疾病中的共同免疫相关特征。此外，研究还通过尸检脑组织的蛋白质组学分析验证了这些发现，并通过相关性网络分析评估了这些蛋白质与临床变量之间的关系。

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