小分子靶点研究从IF 5+冲击30+？6篇Lip-MS蛋白质组学经典合作案例带你进阶

紫蓳灵通过直接靶向PSMA2蛋白发挥抗纤维化作用

作者通过Lip-MS技术鉴定了210种可能与Corynoline结合的蛋白质。发现蛋白酶体核心亚基显著富集，包括蛋白酶体α和β亚基。基于有限酶切法（Lip-MS）原理来探索化合物的结合目标，如果能够同时检测到某个序列较长肽段的丰度增加以及相应较短肽段丰度的减少，这种肽段被称为“特征序列”。这可能是由于药物结合并保护了蛋白酶切割位点，使得该序列成为目标序列。因此，作者进一步筛选了9个蛋白酶体核心复合体蛋白中具有上述特征的蛋白。最终发现PSMA2完全符合上述特征。此外，作者进行了DARTS实验来验证Corynoline与PSMA2的结合。接下来，作者研究了紫蓳灵对HPSC和CP模型中PSMA2蛋白表达和稳定性的影响。结果发现，Corynoline可增加体外和体内PSMA2的蛋白水平。

血根碱通过靶向调控自噬抑制口腔鳞状细胞癌进展

2024年12月18日，上海交通大学医学院附属第九人民医院张志愿/湘雅二院范腾飞团队合作在Phytomedicine（IF=8.3）发表题为“Sanguinarine suppresses oral squamous cell carcinoma progression by targeting the PKM2/TFEB aix to inhibit autophagic flux”的研究成果，发现血根碱可抑制口腔鳞状细胞癌的进展，且通过Lip-MS技术发现PKM2是血根碱治疗机制的直接作用靶点。机制上，血根碱能够结合PKM2并抑制PKM2的酶活性，进而抑制PKM2/TFEB轴，影响溶酶体功能，从而阻止自噬并抑制口腔鳞状细胞癌进展。

为了阐明Sang处理OSCC中自噬的分子机制，作者采用Lip-MS鉴定了Sang的直接结合蛋白，将PKM2鉴定为候选靶蛋白，并通过表面等离子共振（SPR）、微量热泳动（MST）实验证实Sang与PKM2的结合，这些结果一致表明PKM2是Sang的直接靶标。此外，作者发现Sang通过PKM2中的F26残基抑制PKM2活性，而对PKM2的表达水平没有显著影响，且PKM2中F26位点的突变逆转了Sang介导的自噬流和OSCC发展的抑制。

5-甲氧基色氨酸靶向PRDX6减轻脂质过氧化改善低压缺氧引起的急性肺损伤

2025年11月11日，陆军军医大学邓芳/张志辉/夏红梅团队在Redox Biology（IF=11.9）发表了题为“5-Methoxytryptophan attenuates hypobaric hypoxia induced acute lung injury by alleviating lipid peroxidation via targeting peroxiredoxin 6”的文章，探讨了低压低氧（HH）后Asmt和色氨酸代谢物5-甲氧基色氨酸（5-MTP）下降的原因，并研究了5-MTP对ALI的保护作用，还通过使用LiP-MS寻找直接靶点来探索其潜在机制。

研究结果显示，缺氧通过Hif1α诱导的NF-κB p50核转位，下调肺微血管内皮细胞中Asmt的表达，从而减少5-MTP的合成。而补充5-MTP可通过抑制脂质过氧化和保护内皮屏障，来减轻对抗HH诱导的ALI。机制上，5-MTP与Prdx6的S32位点相互作用，以减少Prdx6的溶酶体降解，从而抑制脂质过氧化、保护内皮屏障，进而减轻急性肺损伤（ALI）。总之，5-MTP是低压低氧诱导机体反应的一个潜在生物标志物和治疗线索。

草豆蔻活性成分桤木酮靶向钙调蛋白Calmodulin改善脂肪肝

2025年6月5日，山东大学妇儿与生殖健康研究院赵涵/张玉青团队在Advanced Science（IF=14.1）发表了题为“Alnustone Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by Facilitating Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation via Targeting Calmodulin”的文章，利用Lip-MS技术揭示钙调蛋白（Calmodulin）是Alnustone的直接靶点。机制上，Alnustone通过靶向Calmodulin促进线粒体脂肪酸β氧化，改善体内肝脂肪变性、纤维化和胰岛素抵抗，进而改善MASLD。

作者利用多个MASLD小鼠模型发现Alnustone可作为治疗脂肪肝的有效天然化合物。通过Lip-MS技术揭示Calmodulin是Alnustone的直接靶点。机制上，Alnustone通过靶向Calmodulin促进线粒体脂肪酸β氧化，改善体内肝脂肪变性、纤维化和胰岛素抵抗，进而改善MASLD。

维生素A及其类似物通过直接靶向ACSL3调节脂质代谢抑制铁死亡

2025年11月4日，重庆医科大学袁海心/聂神有、山东大学齐鲁医学院张哲团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.6）发表了题为“Vitamin A and its analogues modulate MUFAs metabolism to improve ferroptosis and aging by direct targeting of ACSL3”的文章，发现维生素A及其类似物靶向并促进ACSL3活性，增加MUFA-PLs合成，抑制脂质过氧化和铁死亡，从而改善小鼠模型中铁死亡相关的病理表型，延长C. elegans模型寿命。

作者首先高通量筛选新型铁死亡抑制剂，发现维生素A（VA）及其代谢物全反式维甲酸（ATRA）表现出强大的铁死亡抑制活性。此外，VA及其结构衍生物显著减轻了小鼠模型中铁死亡相关的病理表型。机制上，VA及其类似物直接靶向ACSL3并增强其酶活性，促进MUFAs掺入磷脂，提高了磷脂中的MUFA/PUFA比率，从而防止脂质过氧化，抑制铁死亡。此外，VA及其类似物D3以依赖ACSL3的方式降低了线虫中衰老诱导的脂质过氧化并延长其寿命，突显了该通路在衰老中的生理相关性。

同康酸靶向甲硫氨酰-tRNA合成酶（MARS）发挥抗炎作用

2025年8月27日，同济大学梅馨予/戚大石团队在Cell Metabolism（IF=30.9）发表了题为“Homocysitaconate controls inflammation through reshaping methionine metabolism and N-homocysteinylation”的文章，首次发现新型抗炎代谢物——同康酸（hci），其生成依赖同型半胱氨酸与衣康酸的加合反应。机制研究表明，该代谢物可通过直接结合MARS调控NLRP3的N-同型半胱氨酰修饰，进而协调NLRP3炎性小体的降解与激活过程。

作者首先对LPS刺激的巨噬细胞进行代谢组分析，发现homocysitaconate（ Hci ）显著上调，说明它是一个炎症反应性代谢物。作者随后对Hci的抗炎活性进行了研究，发现Hci表现出显著抗炎作用。为了阐明Hci的抗炎机制，作者采用LiP-SMap来鉴定其蛋白质靶标，根据LiP-SMap的结果和理论预测，作者发现Hci主要结合在MARS的CAT催化结构域，抑制MARS的活性，最终抑制了NLRP3的N-同型半胱氨酸酰化修饰和炎性小体激活。